小分子肿瘤免疫治疗药物的临床研究进展
来源
中国新药与临床杂志年8月第38卷
作者
代霖霖，李冬冬
天津市医药科学研究所
摘要
以抗细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）单抗类药物为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗领域取得了突破性进展。
小分子肿瘤免疫治疗药物一般通过调节肿瘤免疫抑制微环境或靶向先天/适应性免疫途径，产生抗肿瘤作用。
小分子肿瘤免疫治疗药物可以弥补单抗类药物的不足，补充现有的治疗方式，与单抗类药物联用可产生协同效应，具有巨大的应用潜力。肿瘤免疫疗法主要通过激发机体免疫系统，增强自身抗肿瘤免疫力从而控制和杀伤肿瘤细胞[1]。
尽管手术治疗、放化疗和分子靶向药物治疗仍是治疗癌症的主要手段[2]，但是肿瘤免疫疗法在过去几十年中越来越重要，对肿瘤综合治疗模式产生了巨大影响[3]。
关键词
免疫疗法；程序性细胞死亡受体1；临床研究；小分子药物
正文
肿瘤免疫疗法中研究最为广泛的包括免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。
凭借显著的临床疗效，免疫检查点抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、atezolizumab、avelumab、durvalumab及cemiplimab已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于多种癌症的治疗[4]。
以tisagenlecleucel和axicabtageneciloleucel为代表的CAR-T在血液系统肿瘤及特定类型的淋巴瘤中显示出良好的治疗效果[5]。
免疫检查点抑制剂一般作用于细胞表面靶点，通过抑制T细胞检查点受体与其同源配体之间蛋白-蛋白相互作用起效，特异性强，能够给肿瘤患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答，特别是用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌疗效突出[6]。
然而，免疫检查点抑制剂也存在一些问题和短板：
（1）作为生物大分子，不能口服，难以进入细胞内，组织和肿瘤细胞渗透性差，生产困难且价格昂贵[7]。
（2）半衰期长，起效后能持续数周，免疫相关副作用一旦发生，很难立即恢复[8]。
（3）响应率不高，仅有20%～40%的患者有效。
与单抗类药物相比，小分子肿瘤免疫治疗药物不仅可以作用于胞外或细胞表面靶点，还能透过细胞膜和其他生物屏障，作用胞内特定靶点引起抗肿瘤免疫响应，对肿瘤微环境具有更高的渗透性[9]。
另外，小分子肿瘤免疫治疗药物具有优于大分子单抗的药动学特性，如半衰期短和口服生物利用度好等[10]，还能平衡联合疗法可能引起的副作用风险[11]。
随着肿瘤免疫学的发展，尤其是抗肿瘤免疫微环境中免疫突触及免疫检查点的发现，许多涉及肿瘤免疫抑制的免疫细胞、受体和信号通路被广泛研究，其中包括维甲酸相关的孤儿受体γt（RORγt）、趋化因子（chemokine）受体、干扰素基因刺激蛋白（sting）、吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）和Toll样受体（TLR）等[12]。
过去十年，国内外陆续报道了大量作用于不同靶点的小分子肿瘤免疫治疗药物，其中部分药物已经进入临床研究阶段，它们能够靶向免疫抑制机制或激活先天/适应性免疫途径。
基于作用靶点（图1），本文将对已进入临床研究阶段的主要小分子肿瘤免疫治疗药物进行综述。
内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷