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儿童肿瘤前沿撰文
徐佳琳
半个多世纪以来，儿童肿瘤的病死率下降了65%，这主要归功于优化后的化疗药物对于白血病有奇效。然而，在高危实体瘤的儿童、青少年和年轻人中，即使加强了化疗剂量，他们的状况并没有显著改善：因为化疗会给年幼患者的长期生存带来很多副作用，影响他们的生命质量。
在成人肿瘤领域，近年来，免疫检查点抑制剂、尤其是PD-(L)1抑制剂的应用大大改善了肿瘤患者的生存率和生存质量。然而，儿童肿瘤的机制与成人不同——儿童中往往缺乏大量突变、也没有PD-L1的高表达——所以在儿童实体瘤患者中，PD-(L)1类抑制剂往往缺乏疗效。基于CD19表达的CART细胞疗法虽然在B细胞白血病中获得显著疗效，甚至在一部分患者中实现了治愈癌症，然而，它在实体瘤中的研究也失败了。
上述两方面的现实都告诉我们，为了对付儿童实体瘤，必须开发新的药物靶点。
年5月15日，医院JohnMaris教授带领跨越全美国各地的研究团队，在ClinicalCancerResearch上发表了题为TheB7-H3-targetingantibody-drugconjugatem-SL-PBDispotentlyeffectiveagainstpediatriccancerpreclinicalsolidtumormodels的研究论文。研究团队针对一个全新的儿童实体瘤靶点B7-H3开发了一款名叫m-SL-PBD的抗体药物藕联体(ADC)，并在各类儿童实体瘤的临床前模型中初步研究了该药的疗效。
B7-H3蛋白由CD基因编码，是与PD-L1同属一个蛋白家族的免疫检查点。据文献报道，它的表达水平在多种儿童实体瘤中很高，而在正常组织中很少。另外，在很多种癌症种都发现，B7-H3的高表达往往与肿瘤进展、转移、临床预后差相关。更重要的是，既往已经有一些针对B7-H3靶点单克隆抗体的临床试验，发现这类药物*性有限；甚至有研究者在体外研究中发现，针对B7-H3开发的CART细胞疗法对尤文肉瘤、骨肉瘤等都有效。这些事实都说明，B7-H3是一个极佳的儿童实体瘤药物靶点，适合开发ADC类药物。
尽管有上述文献报道，研究者们首先想要证实B7-H3中体内、尤其是儿童肿瘤中的表达水平。
他们在多种儿童实体瘤细胞和正常人体组织中检测了B7-H3mRNA的表达水平：发现它在多种儿童肿瘤——尤其是骨肉瘤和肾母细胞瘤中表达水平很高。而在来自于25种正常组织的份检测样本中，B7-H3基因的表达水平很低，仅在皮肤（表皮的基层）看到了相对较高的表达水平：这一点在既往研究中未见报道；目前并不知道这一现象是否会对靶向B7-H3药物的临床安全性/疗效产生影响。
B7-H3(CD)的mRNA在多种儿童肿瘤——尤其是骨肉瘤和肾母细胞瘤中表达水平很高。而在正常组织中，B7-H3基因的表达水平很低，仅在皮肤（表皮的基层）看到了相对较高的表达水平。
研究者进一步测试了这些肿瘤中B7-H3蛋白质的表达水平：结果如下图所示，与mRNA一致，B7-H3蛋白在各种儿童肿瘤中有高表达。
最后，研究者们在接种了儿童肿瘤细胞模型的小鼠中初步测试了m-SL-PBD的抗肿瘤效果。下图A和C显示的是用药后小鼠肿瘤体积的大小变化：可以看到，绝大多数肿瘤都有%的体积缩小（用RTV表示，即治疗前后肿瘤体积大小的比值），意味着小鼠体内肿瘤完全消失。而下图B则显示了47例接种了不同原发部位肿瘤的小鼠在接受m-SL-PBD治疗后，无事件生存期（EFS）的概率随时间的变化。（注：EFS是指小鼠中无肿瘤增大事件的发生，对应人类临床试验的无进展生存期。）
文章公布的研究数据显示：m-SL-PBD在儿童肿瘤细胞系或源于儿童肿瘤患者移植物的随机实验中的应答率为92.3%，在61.5%的细胞模型中，实现长期完全缓解。在小鼠实验中，其总体应答率高达91.5%，长期完全缓解率为64.4%。当提升小鼠剂量至每周一次、总共三次m-SL-PBD时，小鼠体重减轻、并出现了与治疗相关的死亡（死亡率为5.5%）。
总而言之，本项研究表明，B7-H3是个儿童肿瘤的靶点；尽管人类对B7-H3蛋白的了解并不多，也不清楚为何它会在儿童肿瘤中高表达，但作者们采用m-SL-PBD成功地在小鼠模型中有效对抗多种不同类型的儿童实体瘤。这项研究为将来在临床患者中测试m-SL-PBD提供了良好的理论基础。
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*本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，医院就诊。
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