前言
肉瘤是源于间充质组织的恶性肿瘤。肉瘤的发病率很低，每年仅占人类所有新诊断恶性肿瘤的2%，但每年全球依然有超过20万例的新发病例。这些患者中有一小部分在最初诊断时就有转移，其余大约50%的新诊断的非转移性病例最终会发展到晚期。晚期肉瘤的全身治疗与其他恶性肿瘤相同，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。紫杉醇和多西他赛作为化疗药物在晚期肉瘤的治疗中发挥着重要作用。它们都是紫杉烷类化疗药物。紫杉烷是一类重要的抗肿瘤药物，可在体外干扰肿瘤细胞的微管功能，导致有丝分裂改变和细胞死亡;在体内，能够导致肿瘤细胞内的染色体在多极纺锤体中缺失聚集而死亡。紫杉醇最初是从太平洋紫杉树中提取的，这是一种生长缓慢的常绿针叶树。由于最初紫杉醇的稀缺，多西他赛，一种从欧洲紫杉树的针叶中生产的紫杉醇的半合成类似物，被开发出来。多西他赛与紫杉醇的化学结构有两个不同之处。这些微小的改变使得多西他赛在水溶性、细胞作用、药理学等方面与紫杉醇有所不同(如表1所示)。紫杉醇是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一，在多种癌症中具有广泛的活性，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、鳞状细胞癌、腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌和食管癌。紫杉醇也用于一些肉瘤的治疗，特别是血管肉瘤。多西他赛也是一种广泛使用的抗肿瘤药物，用于多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、头颈部癌、前列腺癌和胃癌。以多西他赛为基础的化疗一线治疗软组织肉瘤的疗效与多柔比星治疗相当，但由于其*性和给药复杂性，被认为不如多西他赛化疗。基于多西他赛的化疗也被认为是晚期骨肉瘤的二线治疗。然而，紫杉醇和多西他赛存在一些临床问题，包括药物溶解性差和严重的剂量限制*性，如周围感觉神经病变、骨髓抑制和过敏反应。许多这些临床问题与稀释这些抗肿瘤药物的溶剂有关。由于传统紫衫烷类药物的水溶性差，需要使用蓖麻油来稀释紫杉醇，用聚山梨酯来稀释多西他赛(表1)。为了克服与稀释紫杉醇和多西他赛所用溶剂有关的临床问题，研究者们开发了白蛋白结合紫杉醇(白紫)。白紫是一种白蛋白结合的、nm粒径的紫杉醇新型配方，不含任何溶剂或乙醇。冻干配方由白蛋白和紫杉醇组成，在0.9%NaCl溶液中重组形成胶体悬液。与紫杉醇相比，尽管活性成分(紫杉醇)相同，但两种不同剂型表现出独特的疗效和安全性。纳米白蛋白结合技术作为紫杉醇的传递系统的发展中和了紫杉醇的疏水性，并提供了更好的药代动力学和药效学特性。与基于蓖麻油的紫杉醇相比，白紫显示出在内皮细胞运输、肿瘤内紫杉醇浓度和抗肿瘤活性等方面的改进和增强(表1)迄今为止，白紫已被批准用于转移性乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌和转移性胰腺癌的治疗。它在许多其他实体肿瘤中也显示出良好的疗效。现有证据表明，在多种恶性肿瘤中，白紫的疗效和安全性优于紫杉醇和多西他赛。目前的一些研究也证实了白紫治疗肉瘤的有效性。然而，目前尚不清楚在肉瘤中白紫是否比传统的紫杉醇和多西他赛更有效。在本文中，我们首先综述了白紫在多种常见恶性肿瘤中的疗效,然后专注于白紫在肉瘤领域的研究和应用现状，以达到为临床决策和临床试验设计提供参考的目的。白紫对非肉瘤恶性肿瘤的疗效
为了充分评价白紫治疗恶性肿瘤的疗效，我们进行了系统的手搜索和在线搜索。文献及临床试验纳入标准如下:1)年及以后发表;2)前瞻性II期或III期临床试验;3)白紫单药或联合治疗恶性肿瘤的试验;(四)有注册号的试验;5)在开放获取期刊上发表完整数据的试验。检索到的临床试验和文献根据组织病理学类型进行分类。乳腺癌
乳腺癌是美国食品和药物管理局(FDA)批准的白紫的首个适应症。在转移性乳腺癌女性患者中进行的第一期III期试验结果显示，与标准紫杉醇相比，白紫的反应率显著更高(分别为33%vs19%)，无进展生存期显著更长(分别为23.0vs16.9周).这导致FDA在年批准白紫用于转移性乳腺癌的二线和二线以上治疗。从那时起，白紫已经在乳腺癌中被广泛研究，包括尝试使用这种配方作为转移性乳腺癌的一线治疗。然而，这些研究并没有产生足够积极的结果来替代传统的一线治疗。在年报告的一项多中心、随机、对照III期研究中，atezolizumab+白紫治疗延长了转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期，包括意向治疗人群和程序性死亡配体1阳性亚组患者。这导致FDA在年批准白紫联合atezolizumab用于转移性乳腺癌的一线治疗。最近的几项临床试验表明，在新辅助治疗中，白紫对非转移性乳腺癌的治疗是有效的。与传统紫杉醇相比，白蛋白-紫杉醇提高了病理完全缓解率和无事件生存，并具有可接受的*性。目前关于白紫治疗乳腺癌的研究主要集中在剂量调整和与其他药物联合用药方面。综上所述，白紫在乳腺癌中的应用已从二线及以上逐步提高到一线及新辅助治疗。应用方案已从单一药物逐步演变为与其他化疗药物和/或免疫治疗联合使用。紫杉醇是目前治疗乳腺癌的基础药物。随着新的抗肿瘤药物的发明和应用，以及白紫与其他药物的联合，以及在乳腺癌治疗中的不同应用场景，白紫的作用将得到进一步的研究。肺癌
一项多中心、随机、对照III期临床试验结果显示，作为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，白紫导致的客观缓解率明显高于溶质型紫杉醇(33%vs25%)。这导致FDA在年批准白紫联合卡铂作为晚期NSCLC的一线治疗。此后，白紫在肺癌中得到了广泛的研究。随后的临床试验表明，白紫联合卡铂在不同的晚期非小细胞肺癌患者中具有良好的活性。然而，以白紫为基础的治疗对晚期小细胞肺癌疗效不理想。其他临床试验表明，在晚期非小细胞肺癌中，基于白紫的化疗与其他常规药物和方案一样有效，甚至更好。最近的临床试验结果显示，基于白紫的放化疗在治疗局部晚期非小细胞肺癌中具有良好的疗效。此外，以白紫为基础的化疗联合免疫治疗也能取得较好的疗效。综上所述，白紫在肺癌的临床研究中，通过在不同亚组的多药联合、一线或新辅助治疗中显示疗效，加深了我们对多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者治疗的认识。白紫在肺癌中的临床研究将变得越来越详细和复杂。胰腺癌
一项国际、多中心、开放标签、随机III期研究的结果显示，吉西他滨联合白紫一线治疗转移性胰腺癌患者的中位总生存期显著高于吉西他滨单独治疗(8.5个月vs6.7个月)。这导致FDA在年批准白紫联合吉西他滨用于转移性胰腺腺癌的一线治疗。从那时起，白紫被广泛研究用于治疗胰腺癌。这些临床试验和研究可分为四类：1、对不同类型的晚期胰腺癌患者，如老年患者、体力低下患者继续检测白紫+吉西他滨的疗效;2、比较白紫+吉西他滨与FOLFIRINOX(一种传统化疗方案)治疗胰腺癌的有效性和安全性;3、检测基于白紫的新型多药联合方案;4、使用白紫在局部晚期胰腺癌患者中的术前辅助治疗。综上所述，白紫在胰腺癌中的研究和应用也是一个复杂的过程，从单一药物到多药联合治疗，从普通患者到特殊患者群体，从先进的一线治疗到新辅助治疗。各种试验结果表明，白紫治疗胰腺癌疗效明显，已被认为是胰腺癌辅助化疗的基础药物。在其它癌症中
随着白紫价格的下降，这种药物在各种癌症中的研究和试验数量显著增加。目前临床试验结果显示，白紫在胃癌、黑色素瘤、妇科恶性肿瘤、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、胆道癌、鼻咽癌等方面具有潜在的疗效。白紫在各类恶性肿瘤中的研究和应用逐渐向联合围手术期治疗方向发展，其路径与乳腺癌、肺癌、胰腺癌相似。相信随着研究的深入，白紫在各种恶性肿瘤中的地位将逐渐取代甚至超过传统紫杉醇。白紫在肉瘤中的疗效
紫杉烷类药物是治疗肉瘤最重要的一类药物，在美国国家综合癌症网络肉瘤治疗指南中被推荐为全身化疗药物。然而，作为一种新的紫杉醇类药物，白紫在肉瘤中尚未得到广泛的研究。我们系统检索了所有关于白紫治疗骨及软组织肉瘤的相关文献，结果见表2。目前的证据表明，白紫对血管肉瘤、上皮样肉瘤、平滑肌肉瘤和其他软组织肉瘤亚型的治疗有很好的效果(表2)。白紫在尤文氏肉瘤中表现出轻度活性(表2)。然而，这些研究的证据水平并不高。与其他恶性肿瘤和溶剂型紫杉醇在肉瘤中的研究相比，白紫在肉瘤中的研究尚处于起步阶段。讨论
在这篇综述中，我们首先确定了白紫与其他传统紫杉烷类药物的异同。我们发现，与传统的溶剂型紫杉醇相比，白紫在结构和性能方面具有许多优势。我们总结了白紫在非肉瘤恶性肿瘤中的疗效和临床试验过程。白紫在各种恶性肿瘤中的应用是一个简单而复杂的过程。最后，综述了白紫在肉瘤治疗中的应用。白紫在肉瘤中的研究尚处于起步阶段。目前的证据表明，白紫在一些亚型中具有活性，如血管肉瘤、上皮样肉瘤和平滑肌肉瘤。综上所述，我们认为白紫在肉瘤治疗中的应用值得进一步研究。这些研究至少可以从四个不同的方向进行。1、肉瘤分为几十个组织学亚型，每个亚型对紫杉烷的敏感性不同。因此，应针对每个亚型评估白紫治疗的疗效。2、白紫与其他药物(如化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物)或放疗及介入治疗的联合应用有待进一步研究。例如，研究表明，白紫可以调节免疫微环境，使癌症对免疫治疗敏感。这表明白紫联合免疫疗法治疗肉瘤可能有更好的疗效。3、应探索将白紫应用于不同年龄和体质较差的患者。与传统紫杉醇相比，白紫*副作用更小，对输注条件的要求更低。因此，它可能对年轻和老年患者或体质差的患者都有显著的优势。4、将白紫的应用扩展到肉瘤治疗的不同应用场景，如新辅助治疗和晚期患者的一线治疗。在过去的十年中，限制白紫广泛使用的主要原因是其高昂的价格。目前，白紫已成功进入中国国家医疗保险基本药物目录，价格也大幅降低。这表明白紫在包括肉瘤在内的各种恶性肿瘤中的应用和研究将进一步扩大。总之，在许多类型的恶性肿瘤中，白紫被证明比紫杉醇和多西他赛具有更好的活性。虽然对其在肉瘤中的疗效的研究还处于初级阶段，但它已被证明在某些肉瘤亚型中具有良好的疗效。白紫有望成为肉瘤治疗领域最重要的基础药物之一。表格：
表1:纳米白蛋白结合紫杉醇(白紫)与溶剂型紫杉醇和多西他赛的比较
表2：纳米白蛋白结合型紫杉醇治疗肉瘤的研究
参考文献：
1.Tian,Z;Yao,W;Albumin-BoundPaclitaxel:WorthyofFurtherStudyinSar