肿瘤动态分析｜顶刊深度解读｜临床病例剖析
————————————————————————
（本文约字，阅读时长约10分钟）
“PCWG3评价标准
临床试验实践中的注意点
伴随着我国经济水平的提升和人均年龄的增长，多发于中老年男性的前列腺癌发病率也在日益升高。由于前列腺癌早期症状不明显，相当一部分患者初诊时已发生远处转移，而经标准治疗方案即雄激素阻断疗法治疗后，大部分患者将进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticCastration-ResistantProstateCancer,mCRPC）。目前，国内外有多项针对mCRPC的临床试验正在进行，针对其生物学特性，前列腺癌临床试验工作组（ProstateCancerWorkingGroup,PCWG）在年发布了最新一版疗效评估推荐方案PCWG3，在各项mCRPC临床试验中广为应用。本文结合mCRPC临床试验设计及独立影像评估中经常遇到的问题，梳理了PCWG3评价标准在应用于临床试验实践过程中的注意点。
“
mCRPC受试者需要进行哪些肿瘤影像学评估？
1、体部
mCRPC常见受累部位包括肺、肝、肾上腺、淋巴结等。因此，PCWG3推荐采用胸腹盆增强CT扫描，层厚≤5mm；若存在CT对比剂禁忌，可采用腹部及盆腔MRI，胸部平扫CT。
在实践中我们发现，平扫CT/MRI对mCPRC受试者肝转移灶检出能力十分有限，因此，建议首选增强CT检查，若存在碘对比剂禁忌而无钆对比剂及MR禁忌，建议以增强MRI替代，仅在碘、钆对比剂同时存在禁忌时以平扫检查替代。
（前列腺癌多发肺转移，注意到双肺多发实性结节。图片来源：radiopaedia.org）
另外，对于腹部增强检查（无论CT或MRI），建议采集动脉期+门脉期+延迟期的多期增强。原因包括：
1)对于肝转移灶，部分受试者合并肝硬化表现，可能存在肝淤血征象，仅以单期增强图像难以鉴别其中转移灶的存在；
2)对于肾上腺转移灶，影像上需与肾上腺良性改变（如腺瘤）相鉴别；通常良性病变动脉期强化后，门脉期及延迟期廓清，可与转移癌区分；
（前列腺癌多发肝转移，注意到肝内多发稍低强化灶，部分呈环形强化；另外，右侧肾上腺内侧支存在一枚稍低强化结节，腺瘤或转移癌待鉴别。图片来源：radiopaedia.org）
2、前列腺/前列腺床
并非所有受试者都需要单独对前列腺或前列腺床进行针对性扫描，若不怀疑受试者存在前列腺残留/复发病灶，或根治术后前列腺床区域存在局部复发，以前述盆腔增强CT/MRI评估即可。但若考虑前列腺或前列腺床存在病灶，PCWG3建议应采用前列腺MRI扫描方案检查，必要时活检进一步明确。
3、中枢神经系统（CNS）
CNS不是前列腺腺癌常见的转移区域，若没有相应临床症状，PCWG3不建议常规对腺癌类型的受试者进行头部扫描。但对于小细胞/神经内分泌类型受试者，应在基线进行头增强MRI或CT扫描。
4、骨
骨是mCRPC最常见的转移部位，PCWG3推荐采用锝-99标记的亚甲基二膦酸盐（MethyleneDiphosphonate,MDP）核素骨显像检查，其高摄取灶反应了骨盐的活跃摄取。对于肋骨、扁骨（如颅骨、骨盆）等符合mCRPC转移特征部位的高摄取灶通常可直接通过骨显像考虑为骨转移灶，而一些关节周围、前肋骨/软骨连接处等生理性改变的高摄取灶，需结合CT/MRI扫描进一步定性。
其他各类影像模态，如使用氟化钠、氟代脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose,FDG）、胆碱或前列腺特异膜抗原（Prostate-SpecificMembraneAntigen,PSMA）的PET检查、全身MRI等也可以为骨转移提供相应特异的信息，但这些检查或缺少标准化标准报告体系，或缺少数据验证，并不被PCWG3推荐使用。
“
临床试验中，受试者需间隔多久进行一次肿瘤影像学评估？
不同于年上一版的PCWG2推荐的每12周一次评估频率，PCWG3更新了mCRPC受试者的肿瘤影像学评估间隔，即前24周内每8-9周一次，之后每12周一次。在前期缩短随访时间，有助于发现骨闪烁现象（后详述），同时也有助于准确判断试验终点，避免错过缓解或进展的时机。对于一些获得长期缓解的受试者（临床获益超过2-3年，没有临床或生物标记物进展），可以合理延长影像随访间隔，如每16至24周一次。
“
PCWG3疗效评估原则有哪些需注意的点？
PCWG3对骨外病灶沿用了RECIST1.1框架评价，但有多处针对性建议，并且对不同的试验终点设计有不同的调整。临床试验实践中，骨外病灶评价采用RECIST1.1或PCWG3均可，骨病灶的评价通常以PCWG3体系评价，而PCWG3对骨病灶进展的判定有些特殊，需要予以注意。
以下为PCWG3对骨外病灶评价时对RECIST1.1框架的重要调整：
1
//
由于mCRPC的异质性较高，PCWG3建议每一处位置（site）记录至多5枚病灶，不同器官（淋巴结、肺、肝、肾上腺、CNS）区分记录，而非RECIST1.1限定的每一处器官至多2枚，全身至多5枚；
2
//
若试验以缓解相关事件作为终点（如ORR、DCR等），缓解需要下一次访视确认扫描，不同于RECIST1.1，仅对非随机对照设计要求；同时，在这种场景下，对淋巴结进一步区分为盆腔内及盆腔外淋巴结，即淋巴结为2sites；
3
//
明确定义了淋巴结新病灶，即基线时短径10mm，后续访视短径增大至≥10mm，且较最低点（若基线为最低点，则为基线）增大绝对值≥5mm；对于增大至10-15mm之间的淋巴结，需结合临床鉴别是否为恶性改变。
PCWG3对骨扫描中高摄取灶评价为存在或消失，不会单纯以摄取强度变化判定疾病进展。mCPRC受试者在临床试验中常出现骨闪烁（BoneFlare）现象，即治疗后首次骨显像较基线有新的高摄取灶出现，但这一现象可能为治疗后的积极反应，而非进展。基于这一现象，PCWG3对骨病灶的进展分为两种情况讨论：
1
//
基线（访视0）+治疗后首次访视（访视1）+治疗后第2次访视（访视2）“0,1,2”访视中，访视1通常出于骨闪烁窗内，出现的新病灶并不总是提示疾病进展。在这种“0,1,2”的场景下，PCWG3对骨病灶的进展判断原则为“2+2”，即：
i.访视1较访视0出现至少2处新骨病灶，且其中至少2处新骨病灶在访视2中持续存在；
ii.访视2较访视1再出现至少2处新骨病灶；
*若条件i与条件ii同时满足，该受试者触发疾病进展，且疾病进展时间为访视1，需要注意，上述条件缺一不可，若：
i.访视1较访视0仅出现1处新骨病灶，或
ii.访视2较访视1仅出现1处新骨病灶，或
iii.访视1较访视0出现的新骨病灶仅有1处在访视2中持续存在
均不会构成疾病进展。同样，仅凭访视1也不能判定受试者疾病进展，即使访视1有大量新骨病灶出现，或访视1因其他原因已超出了骨闪烁窗——这些新骨病灶可能是在闪烁窗内出现并持续存在，不能证明疾病进展。
2
//
基线+治疗后首次访视+……+治疗后第n次访视（访视n）+治疗后第n+1次访视（访视n+1）（n≥2）——即场景（1）中“0,1,2”访视没有触发疾病进展，受试者在骨闪烁窗外，其疾病进展条件为：
访视n较访视1出现至少2处新骨病灶，且其中至少2处新骨病灶在访视n+1中持续存在；
这种情况下，疾病进展时间为访视n。
*这一场景有很多评估者容易出现错判或漏判，常见原因包括：
i.误认为访视i+1还需要再出现2处新骨病灶——访视i+1只需要证实访视i中的至少2处新骨病灶持续存在即可，不需要再有更新的骨病灶出现；
ii.在访视i就判定了疾病进展——无论访视i与访视1间隔了多久，必须有访视i+1证实；
参照访视点选取错误——只要场景（1）的0,1,2访视没有触发疾病进展，后续所有骨扫描访视的参照点均为访视1。
（图片来源：JClinOncol34:-）
上图为PCWG3文献内的参考案例：受试者的访视1（第9周）较访视0（基线）新出现3处高摄取灶（紫圈），在访视2（第17周）持续存在；但访视2较访视1并没有至少2处新骨病灶出现，因此场景（1）的“0,1,2”访视不构成疾病进展。后续所有访视骨扫描的参照点更新为访视1。在访视3（第37周），双侧肋骨、椎体高摄取灶（红圈）较访视1新见（但此时不能仅以访视3触发疾病进展），并在访视4（第49周）中有至少2处持续存在，触发疾病进展，疾病进展时间为访视3。
References
ScherHI,MorrisMJ,StadlerWM,etal.TrialDesignandObjectivesforCastration-ResistantProstateCancer:UpdatedRe