牛晓辉教授
主任医师，教授，博士研究生导师，医院骨肿瘤科主任。主要从事原发性骨肿瘤如骨肉瘤、软组织肉瘤的综合治疗、转移癌的外科治疗及多学科联合治疗的研究。兼任中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会主任委员、中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会副主任委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会前任主任委员、北京医学会骨科学分会骨肿瘤学组组长、中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组副组长、中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤专业组副组长、国际保肢协会中国区唯一BoardMember、中国临床肿瘤学会理事、中国抗癌协会理事、亚太骨与软组织肿瘤学会常务理事，东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事。同时担任《中国骨与关节杂志》副总编辑。
骨肉瘤治疗进展盘点
牛晓辉
医院骨肿瘤科
骨肉瘤是一种常见的原发骨恶性肿瘤，多发生于儿童及青少年，目前的标准治疗是以包含多柔比星、顺铂、大剂量甲氨蝶呤（MAP方案）为基础组成的新辅助化疗-手术-辅助化疗综合治疗模式。尽管围手术期化疗极大地提高了骨肉瘤患者的5年生存率和保肢率，局限期患者5年生存率为60%～70%，但化疗所带来的生存获益，近40余年来未再获得进一步的突破。10%～15%的骨肉瘤患者在初诊时即伴有转移，最常见的转移部位是肺，转移或复发的骨肉瘤患者5年生存率仅为20%，预后极差，现有的二线化疗疗效有限，治疗现状亟需改善。我们目前的治疗瓶颈在于，仅仅是将其作为一类疾病采用相似的方案进行治疗，而骨肉瘤的遗传复杂性决定了应该基于其遗传学和生物学更深入的认识和理解，通过不同的分子分型和免疫状态“分而治之”，才能获得真正意义上的突破。
骨肉瘤分期和预后因素
对新诊断的骨肉瘤患者进行分期具有十分重要的意义。不同分期的骨肉瘤预后和治疗原则差异较大。骨肉瘤通常使用外科分期系统（SSS）和AJCC分期系统，两种分期系统具有不同的特点。20世纪80年代，由WilliamEnneking教授提出的SSS分期是目前临床上使用最为广泛的分期系统[1]，此分期系统被美国骨骼肌肉肿瘤协会（MusculoskeletalTumorSociety，MSTS）及国际保肢协会（InternationalSocietyofLimbSalvage，ISOLS）采纳，又被称为MSTS外科分期。此分期系统根据肿瘤的组织学级别、局部累及范围、是否伴有远隔转移对恶性骨肿瘤进行分期，骨肉瘤完全位于骨内称为间室内（A）肿瘤，而穿透骨皮质者称为间室外（B）肿瘤，反映了骨肉瘤生物学行为特征之间的差异，大多数骨肉瘤SSS分期为ⅡB期。AJCC分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，根据TNM结合肿瘤的组织学级别进行分期。与SSS分期中表达骨骼肌肉系统中间室的概念不同，AJCC分期采用最大径是否大于8cm来分界，骨肉瘤一般小于8cm、高级别，AJCC分期系统中大多划分为ⅡA期。但其实对于骨肉瘤而言，肿瘤大小对其预后的影响并不明显。
骨肉瘤的预后因素包括与治疗相关和与治疗不相关者。根据对例高级别骨肉瘤患者的分析，治疗前与预后不良的相关因素为是否伴有转移、原发灶部位位于中轴骨等。治疗后的预后影响因素为接受了不完整的切除以及对化疗反应差[2]。术前10～12周的新辅助化疗后，通过Huvos评级系统评估化疗后手术切除标本病理坏死率是判断患者预后的重要指标，55%的患者对术前化疗有良好的组织学反应，5年生存率为75%，而病理反应差的患者，5年生存率仅为45%[3]。
骨肉瘤的基因组特征及靶向治疗
骨肉瘤具有一定的遗传易感性，如Li–Fraumeni综合征（TP53突变）[4]或遗传性视网膜母细胞瘤（RB1）[5]、伴有DNA解旋酶（RECQL4、WRN和BLM）和核糖体蛋白（Diamond–Blackfan贫血）缺陷的患者或家族中，发生骨肉瘤的风险明显升高[6-9]。在近期一项针对例无家族史的骨肉瘤患者的研究中，除上述基因改变外，也发现了一些其他的胚系致病性突变，其中包括CDKN2A。研究同时发现，虽然罕见，但在DNA损伤修复基因如BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、RAD51、ATM、WRN、RECQL4上发现了高度富集的胚系变异[9]，这些发现将有助于未来根据这些基因突变的特点，设计针对性的临床试验对其功能加以验证。
全基因组测序结果显示出骨肉瘤基因组的复杂性和不稳定性，由此导致的肿瘤发生、进展、转移以及对肿瘤微环境产生的影响。骨肉瘤特征性的表现为体细胞拷贝数变异、基因重排、染色体碎裂、kataegis（指基因组中发生多个基因突变，成簇形成热点区）等现象。骨肉瘤的基因组普遍存在拷贝数变异，最常见的体细胞突变发生在抑癌基因TP53，其次，细胞周期调节因子CDKN2A和RB1的突变也较普遍，且常伴随着TP53突变，这些突变导致对正常细胞周期调控的丧失，并因此产生DNA损伤。骨肉瘤缺乏类似于非小细胞肺癌等实体瘤常见的驱动基因突变，而是更多的依赖于基因扩增或过表达所涉及的信号通路活化，这些通路包括PI3K-mTOR(PIK3CA、mTOR和AKT1)、IGF1(IFG1R)、VEGF（VEGFA和KDR）、PDGF（PDGFRA）、KIT、MYC、细胞周期（CDK4、CCNE1和CCND2）等，信号通路改变不仅是靶向药物作用的潜在靶点，部分基因改变也与预后相关。依据基因改变对骨肉瘤进行分子分型和靶向治疗的临床试验显得尤为必要，但是骨肉瘤的发病率低，所涉及的信号通路众多，难以开展大规模的临床试验，因此利用人源性异种移植模型（patientderivedxenograft，PDX）模型在临床前筛选合适的药物治疗靶点，指导未来开展以生物标志物为基础的临床试验，才能使靶向治疗的疗效最大化，从而引领骨肉瘤进入“精准化”治疗时代。
基因组不稳定性是骨肉瘤标志性的特征。研究发现，骨肉瘤的基因组具有较高水平的同源重组缺失（HRD）或BRCA样表型[10]，提示PARP抑制剂可能值得在骨肉瘤中开展相关的临床研究。
目前骨肉瘤的靶向治疗研究多围绕抗血管小分子TKI，其中具有代表性的为瑞戈非尼、索拉非尼、索拉非尼联合依维莫司。在一项随机、双盲、Ⅱ期（SARC）研究中，入组了24例既往标准治疗失败的骨肉瘤患者，1∶1进入瑞戈非尼组或安慰剂对照组。主要研究终点为PFS。研究显示，瑞戈非尼组患者中位PFS为3.6个月，安慰剂组为1.7个月。在另一项Ⅱ期（REGOBONE）研究中，38例既往一线或二线治疗失败的转移性骨肉瘤患者，2∶1入组瑞戈非尼组或安慰剂治疗组，主要研究终点为8周的无进展生存率（PFR）。结果显示，瑞戈非尼组患者8周PFR为65.4%，安慰剂组为0；26例瑞戈非尼组患者，2例获得PR，占7.7%[12]。年发表于AnnalsofOncology的一项非随机、Ⅱ期研究显示[13]，入组的35例复发或不可切除、标准治疗失败的骨肉瘤患者，在接受索拉非尼治疗后中位PFS为4个月，3例患者获得PR，占8%。索拉非尼、瑞戈非尼这类抗血管生成药物对于转移性骨肉瘤虽然有一定效果，但存在PFS时间较短、ORR不足等缺陷，抗血管靶向药物的耐药也一直是临床高度