B7-H3又称C，最初于年由ChapovalAI等人发现，是B7-CD28家族的免疫检查点分子，在多种恶性肿瘤中表达水平明显升高并且和预后相关，其表达水平直接影响肿瘤微环境中的免疫细胞，在肿瘤发展进程中发挥重要作用。
MolCancerTher.Jul;16(7):-
肿瘤中B7-H3的表达水平
B7-H3mRNA在大多数正常组织中通常以相对较低水平表达，但在恶性肿瘤组织中B7-H3表达水平上调。此外，已发现B7-H3较高的表达水平与癌症患者较差的预后相关。相关研究已在广泛的肿瘤类型中进行，包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胆道癌、口腔鳞状细胞癌、子宫内膜癌、鳞状细胞癌、胃癌、胶质瘤、黑色素瘤、和肾上腺恶性肿瘤。
FrontImmunol.;12:
B7-H3-嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗
年，Duetal.构建了靶向B7-H3的CAR-T细胞。他们发现B7-H3CART细胞在体外和体内控制肿瘤生长。B7-H3CAR-T靶向表达PD-L1的肿瘤细胞时显示出更强的抗肿瘤活性。Du等人认为CART细胞能显著抑制肿瘤生长，且无明显*副作用。这些证据都支持B7-H3CAR-t细胞疗法在患者中前景看好的前景。CAR-T细胞疗法在儿童复发性急性淋巴细胞白血病的治疗中显示出了巨大的成功。但由于实体瘤缺乏可靠的、靶向的、差异表达的分子细胞表面标志物，CAR-T细胞技术尚未应用。
Majzneretal.开发了一种新的B7-H3CAR-T细胞，其与单克隆抗体结合。抗体优先与肿瘤组织结合，并在临床试验中检测了安全性。Majzner等人通过在多种儿童癌症模型中检测B7-H3CAR-T细胞。发现B7-H3CAR-T细胞在体内表现出抗肿瘤活性，导致包括骨肉瘤、髓母细胞瘤和尤文氏肉瘤在内的异种移植模型中的实体瘤缩小。他们还证明，B7-H3CAR-T细胞的有效性取决于肿瘤表面靶抗原的密度，而表达低水平抗原的细胞活性显著降低。
在一项近期研究中，Johannaetal.发现B7-H3CART细胞对非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤具有高度活性，目前的大多数疗法已被证实对其无效。总之，与正常组织相比，B7-H3在肿瘤组织中的表达水平升高为B7-H3CAR-T细胞治疗肿瘤提供了可能。
此外，Yang等人开发了一种串联CART细胞系统，在几种临床前模型中表现出增强的抗肿瘤活性和肿瘤控制。Tang等人介绍了针对B7-H3靶向CART细胞治疗复发性间变性脑膜瘤的首次人体临床研究结果，并提供证据表明，局部递送B7-H3靶向CART细胞可抑制肿瘤进展，且无肿瘤外*性或严重副作用，从而表明了该疗法的耐受性、安全性和潜在有效性。最近，NK细胞已被用于生成CAR-NK细胞，其控制移植到鼠模型中的人NSCLC细胞的生长并延长生存期。Lei等人报告称，泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂可增强B7-H3特异性CART细胞在实体瘤中的抗肿瘤活性。
临床前研究
目前正在临床前研究中开发一些基于B7-H3靶向mAb的策略。首先，基于检查点分子阻断的成功，B7-H3抑制mAb已经在小鼠中进行了测试。尽管CD8+T和NK细胞肿瘤浸润密度增加，肿瘤生长速度有所缓解，但关于B7-H3受体的信息有限，缺乏人B7-H3特异性阻断mAb，阻碍了目前将这些结果外推到临床阶段。
新型B7-H3靶向Fc增强的mAb以及BsAbs也正在开发中。例如，一种新型Fc增强的双特异性抗B7-H3mAb/PD-1融合蛋白在乳腺癌小鼠模型中显示出良好的结果，而通过将抗人B7-H3mAb与抗CD3mAb偶联而产生的B7-H3xCD3BsAb在体外对血液恶性肿瘤细胞显示出强效细胞*性。
另一个B7-H3靶向策略是以三特异性抗体(TriKE)为代表。TriKE在癌细胞和NK细胞之间形成抗原特异性免疫突触，随后导致NK细胞介导的癌细胞溶解。TriKE由具有不同特异性的抗体的3个scFvs或2个scFvs（CD16特异性和TA特异性）和细胞因子（如IL-15）组成。Vallera等人使用B7-H3特异性mAb.96的scFv生成B7-H3/IL-15TriKE。该策略已证实在体外和小鼠中可显著降低头颈部鳞状细胞癌、PDAC和卵巢癌的肿瘤负荷。同一组已经生成了第二代TriKE，其中人IL-15作为抗B7-H3scFv和人源化骆驼抗CD16单域抗体之间的改良交联剂。后者可改善IL15部分的功能，在体外和小鼠中诱导稳健和特异性NK细胞增殖，并强效消除卵巢癌细胞。
最后，已证实B7-H3CART细胞对多种癌症类型具有强效体外抗肿瘤活性。然而，它们在小鼠中的疗效仍然有限，可能是由于肿瘤逃逸机制对癌细胞-CART-细胞相互作用的负面影响。临床前研究表明具有可接受的安全性特征，但因为没有关于人B7-H3特异性mAb与鼠正常组织表达的内源性小鼠B7-H3一起使用的交叉反应性的信息，故外推临床需慎重选择。
此外，在组织细胞淋巴瘤衍生的人细胞系U中，通过shRNA沉默B7-H3联合抗肿瘤药物Ara-C，导致肿瘤缩小80%，而在小鼠异种移植模型中，野生型U细胞联合Ara-C观察到的抑制率为40%。
临床研发进展
目前暂无B7-H3（B7-H3）靶点药物上市。当前共有十几家公司的产品进入临床开发阶段，其中国内共3家公司及1家学术机构；国外共4家公司及4家学术机构。产品类型包括3个ADC产品(分别为MacroGenics、艾伯维以及第一三共公司)、8个CAR-T产品(4家国内公司或学术机构分别为博生吉、湖南/广东昭泰、BoYuanRunShengPharma以及深圳免疫基因治疗研究院)、1个DART双特异性抗体（MacroGenics公司）、2个单抗（MacroGenics公司及第一三共公司）、1个mAb/I-(Y-mAbsTherapeutics)。
ESMOI关于新靶点B7-H3的phaseI/II数据
开发领域包括儿童及成人实体瘤以及AML。儿童恶性肿瘤主要为各类母细胞瘤，如：精母细胞瘤、视网膜母细胞瘤以及肝母细胞瘤等。成人恶性肿瘤主要中枢神经系统恶性肿瘤（神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、软脑膜癌、室管膜瘤等）、头颈部鳞状细胞癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、腹膜肿瘤和肉瘤等。
B7-H3已在各种癌症中进行了广泛研究，以实体瘤居多，目前暂无确定上市品种适应症，所开发临床试验阶段适应症包括但不限于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、脑肿瘤、胃癌和鳞状细胞癌等。其存在与预后恶化、生存率和复发率相关。
参考文献：
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