局部肉瘤的标准治疗是手术联合新辅助（术前）或辅助（术后）疗法，如化疗和放疗。虽然局部肉瘤患者通过手术完全康复的可能性很高，但当他们的肿瘤复发或转移时，预后很差。这尤其成问题，因为10-20%的肉瘤会复发，多达50%的患者会发生转移。化疗是转移性肉瘤的标准治疗方式；然而，报告的中位总生存期仅为12个月，10%的患者具有5年总生存率。因此，显然需要更有效的疗法，因为传统方法大多无效。靶向治疗可能会克服目前的治疗局限性；然而，大多数肉瘤亚型的许多信号通路都发生了改变，因此有效的治疗可能需要针对一系列通路。在本节中，我们回顾了目前市售药物靶向的最相关途径，以及正在进行的关于潜在新型靶向疗法的临床前和临床试验（总结在图1中）。
靶向细胞周期进程细胞周期抑制剂(CDKi)CDKi正在测试用于治疗肉瘤，因为它们可以抑制异常细胞周期激活。第一代CDKi，如*酮吡醇(PubChemCID:)在患者中表现不佳，并且与*性相关，部分原因是它们缺乏特异性。第二代抑制剂如dinaciclib(PubChemCID:)对更少的CDKi具有更高的特异性并且表现出更低的*性；然而，它们在早期临床试验中的表现令人失望。非选择性CDKI的主要问题是它们无法区分正常细胞和癌细胞。因此，努力集中于开发具有最大抗肿瘤作用和最小*副作用的单一CDK特异性抑制剂(CDKi)。目前，最有前景的药物包括CDK4/6抑制剂palbociclib（PubChemCID：）、ribociclib（PubChemCID：）和abemaciclib（PubChemCID：）。例如，CDK4扩增在超过90%的高分化/去分化脂肪肉瘤(WD/DDLPS)中是典型的，palbociclib在临床前研究和晚期或转移性WD/DDLPS患者的II期临床试验中显示出抗肿瘤潜力并导致更有利的无进展生存期(NCT)。Palbociclib也可能对骨肉瘤治疗有益，因为它们经常破坏pRB通路，例如p16/INK4a的丢失和/或CDK4/6的扩增。尽管临床前和临床数据很有前景，但对CDK4/6抑制剂的获得性耐药性等局限性正在暴露出来。在试图克服与CDK-单药治疗，正在进行的临床试验大多集中在联合疗法（这些挑战NCT，NCT，NCT，NCT，NCT，NCT，NCT）。
泛素E3连接酶MDM2负责泛素化和靶向p53进行降解，通常在肉瘤中扩增。这促进了MDM2治疗抑制剂的开发，包括Nutlin-3（PubChemCID：）和RG（PubChemCID：）。Nutlin-3显示出通过刺激p53信号通路诱导骨肉瘤移植瘤细胞凋亡来抑制肿瘤形成。此外，在I期临床试验中，RG显着降低了MDM2扩增脂肪肉瘤患者的肿瘤生长。脂肪肉瘤通常同时包含MDM2和CDK4的扩增，因此针对这两种因素的联合治疗可能具有协同效应并导致更好的治疗结果。事实上，Laroche-Clary等人的临床前研究。发现与单一疗法相比，MDM2抑制剂RG（PubChemCID：）与CDK4/6抑制剂palbociclib的组合导致DDLPS异种移植物中的肿瘤生长显着减少并增加了无进展生存期。
靶向生长受体和促生存信号分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)TKi代表了一种非常成功的肉瘤靶向治疗形式。例如，c-KIT、PDGF和VEGF受体目前正在被批准用于治疗。80%的胃肠道间质瘤（GIST）携带c-KIT突变，10%携带PDGFRα突变；这导致这些受体的组成型不依赖于配体的激活，从而促进不受控制的细胞增殖和抗细胞凋亡。分子靶向治疗显着改善了GIST的预后，这些GIST本质上对化疗和放疗具有抗性。事实上，首批获得FDA批准的分子靶向药物之一是伊马替尼（PubChemCID：），这是一种抑制c-KIT和PDGFR的TKi。伊马替尼已显示出治疗GIST的巨大功效，目前被用作这些肿瘤的一线治疗。Demetri等人对美国GIST的研究。报告对伊马替尼的反应50%，其中估计的1年总生存率为88%。长期数据证实了伊马替尼的成功，5年总生存率约为50%。基于这些发现，伊马替尼的治疗用途已扩展到其他含有c-KIT和PDGFR突变的肉瘤。然而，其他肉瘤的反应率大多很差。事实上，一项评估伊马替尼治疗22例转移性或复发性KIT或PDGFR阳性肉瘤的II期临床试验仅在单个患者中显示部分反应。因此，对伊马替尼的反应与PDGFR/KIT的表达水平之间没有相关性。
帕唑帕尼(PubChemCID:)是另一种TKi，以高亲和力靶向VEGFR，以较低亲和力靶向c-KIT和PDGFR。PALETTEIII期临床试验的结果表明，帕唑帕尼有益于治疗耐药的转移性肉瘤，并将无进展生存期延长了3个月。虽然这导致其被FDA批准作为晚期STS的二线治疗，但帕唑帕尼治疗与腹泻、体重减轻、恶心、疲劳和高血压等副作用有关。德国跨学科肉瘤小组最近的一项II期临床试验(GISG-04/NOPASS)评估了帕唑帕尼作为21名软组织肉瘤（STS）患者的术前治疗效果；仅在一名患者中观察到有益效果。
索拉非尼(PubChemCID:)是一种多TKi，可抑制VEGFR和PDGFR，II期临床试验结果表明它作为转移性软组织肉瘤（STS）的二线治疗具有中等活性。此外，对于硬纤维瘤患者，索拉非尼显着延长了无进展生存期。最近的一项II期临床试验表明，索拉非尼与细胞*剂异环磷酰胺（PubChemCID：）的组合在晚期STS患者中取得了显着的临床益处。另一项II期临床试验在平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）患者中使用索拉非尼联合细胞*剂达卡巴嗪（PubChemCID：）；观察到适度的活性和有利的疾病控制率，尽管组合也增加了显着*副作用的可能性。重要的是，对年至年间多项临床试验的汇总分析表明，使用帕唑帕尼、索拉非尼和舒尼替尼（PubChemCID：）进行治疗与*性风险和严重不良副作用的显着增加有关。
靶向TK的小分子抑制剂(TKi)可能与较少的不良副作用有关。例如，小分子抑制剂ZD（PubChemCID：）靶向包括VEGFR-2和EGFR在内的TK，并且在临床前骨肉瘤研究中显示通过抑制PI3K/AKT和MAPK来阻断细胞增殖并增强细胞周期停滞和细胞死亡/ERK路径。此外，ZD与COX-2抑制剂塞来昔布（PubChemCID：）的组合在体外和体内产生了叠加或协同的抗肿瘤作用。迄今为止，ZD尚未在肉瘤治疗的临床试验中进行测试，但它在II期临床试验中显着提高了甲状腺髓样癌的无进展生存期。
尽管TKi的使用在胃肠道间质瘤（GIST）以外的软组织肉瘤（STS）中产生了临床疗效，但最大的挑战之一是对于最有可能对TKi治疗产生积极反应的患者缺乏经过验证的预测性生物标志物。此外，由于TKi的副作用，例如高血压、动静脉血栓栓塞事件和手足皮肤反应，其治疗应用仍然有限。
IGFR抑制剂靶向IGFR-1的单克隆抗体，如cixutumumab(IMC-A12)或R，在II期临床试验中对尤文氏肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤患者显示出部分的临床反应。然而，大多数最初对治疗有反应的患者出现耐药性并出现疾病复发。因此，目前许多临床前研究正在研究联合疗法。例如，IGFR和CDK4/6抑制剂的组合可显着抑制PI3K/mTOR通路，并在尤文氏肉瘤的体外和体内具有协同抗肿瘤作用。
mTOR抑制剂mTOR抑制剂ridaforolimus(PubChemCID:)是雷帕霉素的一种类似物，已显示出治疗多种肉瘤的有希望的结果。II期临床试验结果表明，ridaforolimus对转移性或不可切除的软组织肉瘤（STS）和骨肉瘤患者具有临床益处，并且只有轻度至中度的不良副作用。相比之下，一项国际随机III期临床试验表明，ridaforolimus的二线治疗仅在较小程度上延迟了肉瘤的进展。此外，安慰剂组和ridaforolimus治疗组的总生存率相当，因此FDA在年拒绝了ridaforolimus的批准申请。mTOR的其他抑制剂，即依维莫司（PubChemCID：）、temsirolimus（PubChemCID：）和西罗莫司（PubChemCID:)在单药临床试验中进行了评估；然而，结果大多令人失望。因此，目前正在进行联合疗法的临床前阶段研究。例如，ridaforolimus和palbociclib的联合治疗在一系列肉瘤细胞系和鼠类纤维肉瘤模型中产生协同抗肿瘤作用。
*本文只作资料分享整理，不是治疗方案推荐，如需获得疾病治疗方案指导，医院医生。
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