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KatrinaMealeyDVM,PhD,DACVIM,WashingtonStateUniversity
MichaelH.Court,BVSc,PhD,DACVAA,WashingtonStateUniversity
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药物带来的副作用会使患犬的发病率与死亡率上升，不仅导致宠主情绪压力增加，也会导致治疗费用上升。大部分（非全部）的药物副作用是可以预测并防范的，基因检测就是一种有效方法：它可以帮助找出可能存在的药物影响，从而以此作为根据，判断是否需要调整用药剂量或用药方案。
作者认为，在特定犬种中有五种最常见的药物副作用。
#1
MDR1突变与中枢神经中*易感性上升（常见于各类牧羊犬）
P-糖蛋白由对多种药物均敏感的MDR1基因（又称ABCB1基因）控制合成，它是血脑屏障的药物运输泵，阻止了*性物质进入大脑。变异的MDR1基因（ABCB1-Δ）会导致P糖蛋白在合成过程中出现功能异常，这类突变常见于许多牧羊犬犬种（见表1），以及一些非牧羊犬犬种。与未发生突变的犬只相比，在MDR1突变患犬中（无论杂合或纯合），与P-糖蛋白相互作用的药物（P-糖蛋白底物）在脑内的浓度更高。当该类药物针对中枢神经产生作用时，如果不针对MRD1突变患犬降低适当用药剂量，所产生的药效将过强。因此条件允许时，应降低剂量，或是选择其他药物替代。一项核医学闪烁扫描研究显示，野生型MDR1纯合子（MDR1正常）能够创建功能完整的血脑屏障，因此脑部不具有放射性；而MDR1突变纯合子（MDR1突变）中，脑内的放射物质活性与周围组织相当，由此证明在P-糖蛋白底物发生反应的情况下，突变患犬的血脑屏障存在功能障碍（见图1）。虽然大部分P-糖蛋白底物在MDR1突变患犬中能够对中枢神经造成*性，但对于一些不发生反应的药物，可按正常剂量给药。在使用P-糖蛋白底物治疗时，应进行MDR1基因检测确认患犬是否有药物风险。
图1：核医学闪烁扫描图，扫描部位为脑部及其周围组织。图中对柯利牧羊犬静脉注射含放射性同位素的P-糖蛋白底物司他比锝（99m司他比锝）。图A中MDR1野生型犬中，P-糖蛋白有效阻止了99m司他比锝进入脑组织；与之相比，图B的MDR1突变纯合子患犬中，P-糖蛋白的缺少使得99m司他比锝能够进入脑组织。
表1：已知携带MDR1突变基因的犬种
表2：易在MDR1突变患犬中产生副作用的药物
#2
灵缇与其他视觉型猎犬的基因缺陷
与其他犬种相比，灵缇犬在使用注射类麻醉药物后（如硫喷妥钠、硫戊巴比妥、丙泊酚等）苏醒的速度更慢。越来越多的证据提示，这种现象主要是由于患犬肝脏中细胞色素PB11（CYP2B11，一类主要负责药物代谢的酶）的表达受限。CYPB能够代谢一系列麻醉药物，包括丙泊酚、氯胺酮、咪达唑仑、美托咪定等。CYP2B11基因突变（CYP2B11-H3）离体实验中CYP2B11表达减少，近期在灵缇与特定的视觉型猎犬中同样发现了此类现象。与美国国家灵缇协会注册的灵缇犬种相比，基因突变在美国育犬协会注册的灵缇犬种中更为流行。这类基因差异可视为以不同目的（即犬体态与速度竞赛）开展的选择性繁育所带来的结果。在参与评估的其他视觉型猎犬中，超过50%的患犬以及一些突变比例较低的非视觉型患犬同样携带了CVP2B11-H3基因（见表3）。虽然仍需体内实验加以证明，但很大程度上可通过CYP2B11基因型找出那些以CYP2B11酶为清除途径的药物代谢延长的患犬。
表3：已知携带CYP2B11-H3类突变的犬种
#3
MDR1突变与经胆汁清除的药物敏感性上升（化疗药物及其他药物）
由MDR1基因突变带来的药物副作用不仅是神经*性一种。由于P-糖蛋白能够主动将药物转运至胆汁中，代谢胆汁分泌清除的药物时，携带MDR1突变的患犬对这类经胆汁清除的药物效率降低（见图2），从而导致药物向全身扩散。按一般推荐剂量给药时，基因突变的患犬更易受到药物副作用的影响。有记载的影响包括：长春新碱引起的骨髓抑制；环孢菌素A引起的免疫抑制；阿霉素引起的骨髓抑制、胃肠道*性（未经研究证实）等其他症状。基因突变的患犬在使用上述药物时应减少剂量。在使用P-糖蛋白底物治疗时，应进行MDR1基因检测确认患犬是否为药物风险患犬之一。
图2：核医学闪烁扫描患犬腹部，图A为MDR1野生型正常犬，B为MDR1突变/突变患犬，两只患犬均接受静脉注射带有99m司他比锝放射标记的P-糖蛋白底物。在MDR1野生型犬中，P-糖蛋白能将99m司他比锝有效泵入胆囊内（箭头尖处），与之形成强烈对比的是MDR1突变/突变患犬，箭头处基本不存在胆汁分泌。
#4
灵缇与其他视觉型猎犬的术后延迟性出血
术后24-48小时内出血的现象虽然少见，但情况严重到会危及生命，因此目前认为这是灵缇的一个主要问题。临床研究显示，术后延迟出血的发病率从日常性腺摘除术的26%到骨肉瘤截肢术的67%不等。最新证据认为，患犬血浆内α2-抗纤溶酶活性降低，提示出血可能由新形成的凝血块发生纤溶后继发导致。回顾性研究和包含了安慰剂对照的前瞻性研究均证明，6-氨基己酸（EACA，用法用量见表4）作为抗纤溶药物，能通过增强凝血块来阻止延迟性出血发生。虽未经科学证实，有证据显示苏格兰猎鹿犬同样易患术后延迟性出血，且出血同样可以通过抗纤溶治疗预防（EACA或氨甲环酸）。尽管尚未出现关于何类犬种易患该病的报道，但这类疾病很可能由参与纤溶调节的基因突变导致。虽然目前推荐对所有易感犬种进行治疗，对这些极有可能存在突变的基因进行检测，可以通过预防性抗纤溶治疗解决这个问题。如果能检测出患犬无需此类治疗（即未携带突变基因），也能够减少抗纤溶药物所带来的副作用（如血栓栓塞等）。
表4：目前灵缇与苏格兰猎鹿犬的术后延迟性出血的EACA预防剂量
*EACA片剂从手术当天开始，每8小时口服一次，连用5天。
#5
杜宾犬磺胺类药物过敏
磺胺类药物过敏的症状可表现为发热、干性角膜结膜炎、肝中*、皮肤破损、血液恶病质以及关节疾病等，杜宾犬中致死率可达21%。据报道，杜宾对磺胺类药物尤其敏感，不过敏感现象并不仅限于这个品种。最近一项研究发现，控制细胞色素b5还原酶（CYB5R3）的基因突变与磺胺类药物过敏存在一定关联。目前已证实，在杜宾犬以及其他对磺胺类药物过敏反应的患犬中，此类突变极具代表性。虽然CYB5R3控制合成代谢药物的酶，这种酶并不直接参与磺胺类药物的代谢过程。相反，这可能与直接参与到磺胺类药物清除率的多态性有关。若情况允许，应避免对杜宾使用磺胺类药物。
总结
某些特定犬种的身体特征可提供种属特异性相关的药物副作用反应。了解某些的特定的基因突变类型在药物选择或调整药物剂量方面均有帮助。灵缇与苏格兰猎鹿犬需要进行大型手术时，在针对动物个体进行利弊评估后，考虑是否需要使用氨基乙酸或氨甲环酸做预防性治疗。
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