前言
过继细胞治疗（ACT）是一种利用患者自身免疫细胞来发现和消除肿瘤细胞的免疫疗法，它利用患者自身（自体移植）或供体（异体移植）的免疫细胞来改善免疫功能。CAR-T目前是研究最热门的领域，然而虽然CAR-T在血液肿瘤获得了巨大的成功，对于实体瘤仍然疗效有限。
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）过继疗法在实体瘤的治疗中展现了强大的疗效，在黑色素瘤、宫颈鳞状细胞癌和胆管癌等多种癌症中引起客观的肿瘤消退，大约25%的患者能够完全治愈，一半以上的患者转移瘤缩小。TIL具有多种TCR克隆性、优越的肿瘤归巢能力和较低的靶向*性，使其在治疗实体瘤方面具有其他过继性细胞治疗方法无法比拟的优势。尽管如此，TIL治疗的成功应用目前仍局限于几种类型的肿瘤。
下面我们来一起回顾TIL的发展历史和目前临床试验的现状，展望未来的临床应用。
TIL的发展史
在上世纪50年代，随着移植物抗肿瘤反应的发现以及T细胞在此过程中所起的关键作用，促使人们开始积极探索T细胞在抗肿瘤免疫中的作用。年，这一领域的先驱StevenRosenberg博士和美国国立卫生研究院（NIH）的同事首次从多种小鼠肿瘤模型中分离出TIL，后来证明TIL联合IL-2治愈%MC38肝转移结肠腺癌小鼠和50%的肺转移小鼠，这为TIL治疗晚期恶性肿瘤的临床应用奠定了基础。TIL在临床上治疗的最早尝试可以追溯到年，在转移性黑色素瘤中达到了60%的客观有效率（ORR）。
TIL的产生过程通常始于前快速扩增阶段（pre-REP），在此阶段TIL从肿瘤碎片中分离，并经过初步扩增。然后TIL在快速扩增阶段（REP）中进一步扩增以响应刺激物，例如IL-2和/或饲养细胞。传统的TIL产生是为了特异性的肿瘤识别而进行的，通常需要6-8周。然而，TIL在体外长期培养后容易衰竭，在患者体内不能长期存活。此外，体外培养自体肿瘤的成功率较低，导致接受TIL治疗的患者退出率超过50%，极大地限制了其临床应用。
为此，Rosenberg博士等人开发了一种“youngTIL”的方法，这种方法可以在没有体外肿瘤反应性选择的情况下快速扩增TIL，从而显著提高TIL产生的时间及其在体内的存活率和疗效。后来，“YoungTIL”在黑色素瘤患者中显示出与传统TIL相当的临床结果。
已有研究表明，抗PD-1、抗4-1BB或抗CTLA-4可增加TIL的扩增。与单独使用IL-2相比，IL-2/15/21联合应用可增强肺癌和结直肠癌中TIL的扩增，提高CD8+T细胞百分比和TCR克隆多样性。
TIL的组成和表型选择
最近的研究表明，用于ACT的TIL的组成和表型在决定治疗结果方面起着重要作用。在肿瘤免疫治疗中，除了最多