5+肿瘤类型中存在NTRK融合，这些患者该如何治疗？
近年来，新型肿瘤驱动基因——神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因逐渐被大家认识，其融合突变在多种肿瘤中都可出现，是潜在的泛瘤种治疗靶点。针对NTRK融合的靶向药物研发进展迅速。一场泛瘤种治疗的时代大幕缓缓拉开。“万恶之源”，NTRK是多个癌种发病的重要位点
神经营养性酪氨酸受体激酶基因（NTRK）由NTRK1，NTRK和NTRK3三种类型的基因组成，分别编码了原肌球蛋白相关激酶A（TrkA），原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）和原肌球蛋白相关激酶C（TrkC）三个膜受体蛋白。当TRK受体蛋白与相应配体结合，可通过激活下游信号途径，实现不同生理功能[1]。当NTRK基因与其它基因发生融合，异常的TrK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。目前已发现30余种NTRK基因融合类型，如ETV6-NTRK3、NFASCNTRK1、BCAN-NTRK1等[]。NTRK基因融合存在于多种实体瘤中。研究显示，在超过5种肿瘤中都有发现NTRK融合突变[3-5]，包括甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等，整体发生率约0.%。不过，其在部分罕见癌症中，如涎腺分泌性癌（MASC）、分泌性乳腺癌、小儿纤维肌瘤、先天性肾癌等的发生率可超过90%[6,7]。NTRK在不同瘤种的发病图谱[6,7]NTRK抑制剂迅速全球获批，开启泛瘤种治疗新时代
全球NTRK靶向药的研发如火如荼，并迅速获得批准上市，让跨瘤种精准治疗成为现实。其中，Entrectinib（暂译名：恩曲替尼）是一款靶向NTRK和ROS1融合[8]的TKI类药物，于年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，被授予突破性疗法（BTD）用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。同年该药物也在日本获批上市，被授予先驱药物。次年在欧洲通过优先审评资格获得上市许可，成为又一款重磅“广谱”抗癌药。恩曲替尼这样一款里程碑式的药物获得多方的认可，让我们带领大家进一步深入了解这款药物的疗效安全性数据。?三项研究合并分析，泛瘤种NTRK融合整体疗效可观00年月，国际著名期刊LancetOncology发布的一篇文章合并了恩曲替尼三个I/II期研究结果（ALKA-37-,STARTRK-1和STARTRK-）[]，随后在00美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上的更新数据[9]。该研究分析了总共74例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者，包括非小细胞肺癌（NSCLC）患者、肉瘤患者、乳腺癌（BC）患者、MASC患者等十个癌种的患者。这些患者使用恩曲替尼进行治疗，结果显示，整体人群的客观缓解率（ORR）为63.5％（47/74），6.8％患者达到完全缓解（CR）；56.8％患者达到部分缓解（PR）；1.％患者达到病情稳定（SD）。不同融合亚型有效率相近，中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.个月和3.9个月。合并分析的瀑布图令人满意的是，无论是发病率较高的NSCLC和BC，还是临床上缺乏有效治疗手段的肉瘤，抑或NTRK突变比率较高的MASC，均能从恩曲替尼治疗中取得较好的临床效果。安全性分析显示[]，NTRK融合阳性安全评估人群（n=68）中，大多数不良事件为1级、级，仅有7.4%（5/68）的患者发生4级不良事件，整体耐受性好，安全性可控。?入脑能力强悍，颅内转移患者同样疗效显著脑转移是肿瘤治疗中最棘手的问题之一，由于血脑屏障的存在，脑部肿瘤受到药物的影响较小，临床上亟需一款高效、入脑效果强悍的抗肿瘤药物。而研究显示，恩曲替尼具有良好的颅外和颅内活性。合并研究的结果[9]显示，74例患者中有16例患者合并脑转移（CNS），其中，4名（5%）获得颅内CR，4名为颅内PR，颅内ORR为50%，中位DoR为8个月，中位PFS为8.9个月。该结果说明恩曲替尼可强势入脑。恩曲替尼治疗脑转移的疗效恩曲替尼治疗脑转移的作用机制已经在基础研究中得到证实[1]。血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）由脑微血管内皮细胞（brainmicrovascularendothelialcells，BMEC）等组分构成，而渗透性糖蛋白（permeabilityglycoprotein，P-gp）血脑屏障BMEC腔面高表达，是影响药物通过血脑屏障的关键所在，是影响药物通过血脑屏障的关键所在。基础研究发现恩曲替尼是一种弱P-gp底物，与P-gp的亲和力差、相互作用较弱，使恩曲替尼可以更好的透过血脑屏障。恩曲替尼穿透血脑屏障的机制?分瘤种数据各有特色，解决临床实际需求
1.扩展NSCLC靶向治疗人群，ORR达69%在晚期NSCLC中，EGFR/ALK等常见突变的靶向治疗覆盖人群有限，基于肺癌患者的庞大基数，新型靶点的发现和药物研发迫在眉睫。对此，NTRK融合成为了全新治疗靶点。目前，NTRK已经为美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的NSCLC治疗八大必查基因之一[10]，NTRK抑制剂为这类患者带来更好的预后。在恩曲替尼的合并分析[11]中纳入NSCLC患者13例，其中1例患者获得CR，8例患者获得PR，整体ORR为69%。其中，合并神经系统转移的NSCLC患者ORR为67%，未合并神经系统转移的NSCLC患者ORR为75%。恩曲替尼在NSCLC治疗上展现很好的临床疗效且入脑效果强悍。恩曲替尼治疗NSCLC的数据.为乳腺癌患者带来新治疗思路，ORR达83.33%在乳腺癌人群中，除了HER阳性患者可以选择靶向治疗外，激素受体阳性（HR+）和三阴性乳腺癌患者分别选择内分泌联合治疗、化疗。特别是在三阴性乳腺癌中，由于缺乏可针对的治疗靶点，患者预后欠佳近年来。近年来。乳腺癌的精准诊疗飞速发展，NTRK在乳腺癌治疗中的作用逐渐被公众认知，NCCN发布的V5版乳腺癌诊疗指南指出[1]，对于晚期三阴乳癌患者，合并NTRK融合，推荐拉罗替尼（A）和恩曲替尼（A）。在上述合并分析[]中，纳入乳腺癌（BC）患者6例，内分泌型4例（67%；全部为NTRK3融合）或非分泌型例（33%；全部为NTRK1融合）。01美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布亚组数据[13]：中位随访时间为17.4个月，恩曲替尼治疗乳腺癌患者的整体ORR为83.33%，其中内分泌型BC患者ORR为%（CR，PR），非内分泌型BC患者ORR为50%（1PR，1例不可评估；95%CI1.3-98.7）。中位缓解持续时间（DoR），PFS和OS分别为1.9（4.-NE）、10.1（5.1-NE）和3.9（5.1-3.9）个月。3.肉瘤患者的OS长达16.8个月软组织肉瘤是一种罕见的肿瘤。目前，外科手术是治疗软组织肉瘤的标准，化疗是复发/转移性/不可手术切除软组织肉瘤的标准治疗方案[14]，但整体治疗效果不理想，临床上仍存在巨大的未被满足的治疗需求。在上述合并分析[]中，纳入肉瘤患者16例，00年结缔组织肿瘤大会虚拟会议上公布的数据[15]显示：恩曲替尼治疗的整体ORR为56.3%，1%的患者基线合并神经系统转移，ORR为56.3%，中位至缓解时间（TTR）0.95个月，中位DoR为9.3个月，OS长达16.8个月。这说明恩曲替尼治疗NTRK融合肉瘤患者起效快、有效时间长，总生存时间可观。4.为罕见肿瘤提供新治疗手段，用于涎腺分泌性癌ORR达85.7%MASC是一类罕见肿瘤，相关药物研究进展缓慢，缺乏标准治疗手段。大部分罕见肿瘤均面临“无药可用”诊疗困境，对于部分NTRK融合发生率率较高的罕见肿瘤[16]，或可尝试靶向治疗。恩曲替尼的合并分析[]纳入的7例MASC患者中，6例达到了PR，1例SD，整体ORR为85.7%。NTRK泛肿瘤靶向诊疗写进指南，国内正在开展相关研究
随着精准医学的快速发展，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，如NCCN（美国国家综合癌症网络）指南在NSCLC、BC、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测NTRK融合突变。同时，以恩曲替尼为代表的NTRK抑制剂也被指南推荐作为NTRK融合实体肿瘤的优先选择。国内方面，恩曲替尼治疗携带NTRK、ROS1融合的局部晚期或转移性实体瘤的临床研究正在积极开展中，期待恩曲替尼早日在国内获批，惠及中国患者。参考文献：[1]FischerH.Entrectinib,aTRK/ROS1inhibitorwithanti-CNStumoractivity:differentiationfromotherinhibitorsinitsclassduetoweakinteractionwithP-glycoprotein.NeuroOncol.00Jun9;(6):-89.[]DoebeleRC,etal.EntrectinibinpatientswithadvancedormetastaticNTRKfusion-positivesolidtumours:integratedanalysisofthreephase1-trials.LancetOncol.00Feb;1():71-8.[3]VaishnaviA,LeAT,DoebeleRC.TRKingdownanoldoncogeneinaneweraoftargetedtherapy.CancerDiscov.;5(1):5-34.[4]LangeAM,LoHW.InhibitingTRKproteinsinclinicalcancertherapy.Cancers(Basel).;10(4):.[5]CoccoE,ScaltritiM,DrilonA.NTRKfusion-positivecancersandTRKinhibitortherapy.NatRevClinOncol.;15(1):-.[6]Amatu.ESMOOpen.;1:e.Urano.HumPathol.;46:94.Knezevich.NatGen.;18:.Watanabe.CancerGenetCytogenet.00;:10.[7]Hyman.ASCO.AbstrLBA.Gatalica.AACR-NCI-EORTC.AbstrA.[8]RolfoC,RuizR,GiovannettiE,Gil-BazoI,RussoA,PassigliaF,GiallombardoM,PeetersM,RaezL.Entrectinib:apotentnewTRK,ROS1,andALKinhibitor.ExpertOpinInvestigDrugs.;4(11):-.[9]00ASCOAbstractP:AbstractPS11-8:EfficacyandsafetyofentrectinibinNTRK[10]NCCN01NSCLC诊疗指南V5版.[11]A.Drilon1,L.Paz-Ares,R.C.Doebele,etal.PEntrectinibinNTRKfusion-positiveNSCLC:UpdatedintegratedanalysisofSTARTRK-,STARTRK-1andALKA-37-.VOLUME31,SUPPLEMENT4,S-S,SEPTEMBER01,00.DOI: