摘要
近年来，嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)在血液肿瘤治疗中的应用取得了成功，并成为肿瘤免疫治疗的临床热点。然而，它们的广泛应用受到固有风险的限制，如移植物抗宿主病(GvHD)和长期感染限制CAR-T细胞的产生等。自然杀伤(NK)细胞能够异种移植，并不具有上述的限制，使CAR-NK细胞疗法具有成为普遍性产品的潜力。这些产品可能比CAR-T细胞疗法更安全。鉴于CAR-NK细胞治疗的研究仍处于起步阶段，本篇综述对CAR-NK细胞治疗安全性和有效性的临床成果、新策略以及面临的挑战进行阐述。
图片来源CancerLett
CAR-NK细胞治疗安全性和有效性的临床成果、新策略以及面临的挑战
1.CAR-NK细胞治疗肿瘤的临床前研究成果
基于CAR-T的策略设计开发的CAR-NK产品，通过设计针对不同肿瘤的靶点使NK细胞特异性的杀伤肿瘤细胞，针对血液瘤和实体瘤设计了不同的CAR-NK细胞产品，针对不同的血液瘤开发了如NK92-CD19-CD3ζ针对B系恶性肿瘤、CD-CAR-NK-92针对多发性骨髓瘤等。此外，对不同的实体瘤也开发了不同的CAR-NK产品，如EGFR-CD28-CD3ζ针对成胶质细胞瘤、NKG2D-DAP10-CD3ζ针对骨肉瘤、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌和乳腺癌等，这些经过不同修饰的CAR-NK细胞在抗肿瘤中都表现了较好的效果。
2、CAR-NK细胞治疗面临的改进和挑战
通过患者源性肿瘤异种移植(PDX)模型将肿瘤从患者转移到NSG或NOG小鼠中。在临床前试验中，大多数CAR-NK细胞疗法已经在PDX模型中评估了疗效，包括CAR靶向血液肿瘤靶点(如CD19,CD20，CD和CS-1)和实体瘤(如HER2,GD2,PSCA和、EGFRvIII)。但是，CAR-NK细胞也面临了挑战，如基于CAR-T细胞的CAR对于NK细胞不太适用，需要优化CAR结构使更适于用于NK细胞激活和发挥细胞*性；其次，逆转录病*转染可诱导插入突变，通过慢病*转导NK细胞效率较低；再者，冻融使得NK细胞存活率和细胞*性显著降低，为了使CAR-NK细胞治疗成为现成产品，需要探索对NK细胞最佳的低温保存策略；最后，同种异体NK细胞可能被T细胞污染，导致GvHD或淋巴增生性疾病，调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞也会抑制NK细胞的活性，因此建立提纯NK细胞的最佳临床级方案，对患者最终才是安全的。3、提高CAR-NK细胞产品的安全性和有效性的新策略
将自杀基因整合到CAR构建物和构建双特异性CAR分子可用于提高CAR-NK细胞治疗的安全性；设计对肿瘤更有抵抗力的CAR-NK细胞时沉默NK抑制受体，设计依赖于氧化代谢的共刺激分子调节CAR-NK细胞的代谢来增强其存活率和提高细胞*性。近年来，对NK细胞免疫生物学的了解为新型抗肿瘤疗法奠定了良好基础。NK细胞具有出色的抗肿瘤血统。它们对肿瘤相关抗原的识别与患者的HLA表型无关，这使得制备NK细胞库而不是构建个性化的CAR-NK细胞成为可能。随着未来几年更多的临床数据的提供，CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫疗法的革命性进展。此外，联合疗法包括抑制免疫检查点和靶向TME可能为基于CAR-NK细胞的免疫治疗提供新的方向。参考文献：CAR-NKfortumorimmunotherapy:Clinicaltransformationandfutureprospects.CancerLett.March..:-.