年4月27日，至本医疗科技、医院携手MOREHealth爱医传医院肿瘤科共同举办的年第2期至本国际分子肿瘤专家委员会在线会诊（MolecularTumorBoard，简称MTB）圆满召开。
本期会医院肉瘤研究项目主任EdwinChoy教授参与讨论，医院肿瘤科张海波教授担任主持、李勇教授担任病例讲者。共同参与讨论的国内医院骨肿瘤科张余教授、医院李钧教授、医院田蓝天教授、医院蒋春灵教授、新疆医院骨与软组织科江仁兵医院王凯教授等。
本期MTB精选了一例TMB-H（肿瘤突变负荷高）的肉瘤患者，EdwinChoy教授非常细致地分享了对于此类患者临床治疗方案制定的心得，并与中方专家展开了热烈的交流和问答，直播一再延时，学术思想的火花精彩纷呈。EdwinChoy教授肯定了中方专家治疗方案所取得PR效果，中方专家则从EdwinChoy教授学医院宝贵的肉瘤临床诊疗经验。
专家们究竟说了些什么？下面请跟随小至一起来看一看、听一听吧！
安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗TMB-H的肉瘤患者的后续治疗探讨
医院肿瘤科
李勇教授
病例介绍
26岁，女性，主诉右肩疼痛。年8月20日诊断为“（右大腿外侧）腺泡状软组织肉瘤（ASPS）伴全身多发骨转移、多发肝转移、淋巴结转移”。
年8月21日取样大腿外侧穿刺组织送检至本医疗行元溯大panel检测，结果检出ASPSCR1exon7-TFE3exon6融合。
年9月2日，根据CSCO指南一线行安罗替尼靶向治疗12mgqdd1-14q3w。同时针对多处骨转移病灶，从年10月23日开始定期行“唑来膦酸”治疗。
年2月21日，复查CT，疗效评估为病情稳定（SD）。
年5月11日，复查CT，肌内结节增大，肺转移灶增大增多，肝转移灶增大，骨转移灶增大，疾病进展（PD）。
根据发表在EurJCancer杂志的研究提示，特瑞普利单抗在腺泡状软组织肉瘤I期临床试验结果：ORR为25.0％（3/12），DCR为91.7％（11/12），mPFS为11.1个月，mOS为34.7个月。患者行至本基因检测，结果为TMB-H。经过患者及家属同意，从年5月14日，开始改为“安罗替尼12mgqdd1-14q3w联合特瑞普利单抗mgivdd1q3w”方案治疗。同时针对多处骨转移病灶，继续定期行“唑来膦酸”治疗。治疗期间偶有右侧臀部、腹股沟疼痛、双膝酸痛，胸椎、腰椎、骨盆多处压痛，予以盐酸羟考酮缓释片+加巴喷丁+赛来昔布止痛治疗。
年11月12日，复查胸腹CT，右肺转移灶基本消失、肝转移灶缩小、骶骨转移灶缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。
年3月7日，复查胸腹CT，比较上次提示病情稳定（SD）。
年7月9日，因患者骨转移灶缓慢增大，改用“地舒单抗mghq4w”护骨治疗。
年3月，患者自感疼痛加重。
年4月，PET/CT检查，右侧大腿中下部前群肌内肿块，代谢增高，考虑肿瘤复发。胰腺体部新发高代谢灶，考虑胰腺转移。全身多处骨多发溶骨性骨转移灶，部分代谢增高，部分代谢消失。肝转移灶受抑制。患者自感全身多处骨和软组织疼痛加剧。疗效评价疾病进展（PD）。
至本基因报告结果
变异基因：ASPSCR1exon7-TFE3exon6融合。曾被称作RCC17-TFE39、ASPL-TFE，多发生在软组织腺泡状肉瘤和TFE3易位型肾细胞癌（tRCC）中，是腺泡状软组织肉瘤携带的特征性融合。该融合蛋白高表达，激活了MET、p21等靶基因，并导致ERK、PI3K等信号通路激活。含有该融合形式的细胞系的组学研究显示，除了MET基因外，另有11个基因受ASPSCR1-TFE3融合蛋白的直接调控，并促进了肿瘤细胞的生长。
肿瘤突变负荷：13.1Muts/Mb(TMB-H）。
微卫星状态：稳定（MSS）。
PD-L1（28-8）：阴性。
专家观点
EdwinChoy教授：
1、晚期腺泡状软组织肉瘤容易出现脑转移，建议患者进行脑部MRI，排除是否发生脑转移。目前患者已有全身多处转移，基本难以治愈，后线治疗的同时要保障患者的疼痛控制和生活质量，减少联合药物治疗所带来的*副作用，应以姑息治疗为主，不要过于激进。
2、腺泡状软组织肉瘤生物学特点生长缓慢，包括转移灶也是，大约半年到一年时间才会长到影像学可测量的变化。因此，即使发现骨转移灶缓慢增长，也不建议立即更换方案。对于新发现的胰腺转移灶继续增大可能引起胰腺炎等症状，建议密切复查，考虑针对胰腺转移灶的立体定向放疗（SBRT）或其他局部治疗。
3、目前出现进展继续免疫治疗的意义不大，地舒单抗或者唑来膦酸对于骨转移灶的治疗作用不明显，建议停用PD-1和护骨药物，维持抗血管生成TKI药物单药治疗（后线治疗可以考虑换用舒尼替尼或培唑帕尼），以减少药物副作用，稳定病情。
4、如果后续发现脑部有转移，建议优先处理控制住脑转移病灶，然后对全身进行治疗。可以考虑全脑放疗（WBRT）或者定向放疗（SRS）。
中美专家热点讨论1
医院骨肿瘤科张余教授：对于原发多中心的骨肉瘤有什么好的治疗方法？
EdwinChoy教授：原发多中心骨肉瘤比较罕见，目前是按照转移性骨肉瘤来治疗，包括甲氨蝶呤、铂类和阿霉素类多药化疗。
中美专家热点讨论2
医院肿瘤内科张海波教授：对于肉瘤，TMB-H应当作为免疫治疗的预测因子还是预后因子？
EdwinChoy教授：临床实践中，TMB、MSI和PD-L1都是患者是否选用免疫治疗的参考标志物。该案例中，患者的基因检测结果提示TMB为13.1Muts/Mb（TMB-H），且经安罗替尼联合PD-1治疗后，取得了较好的疗效（PR）。那么，TMB-H起到了免疫治疗疗效预测因子的作用，但是预后的提示作用有限。
中美专家热点讨论3
新疆医院骨与软组织科江仁兵教授：在肉瘤治疗中，对小分子靶向药物的选择先后顺序的依据是什么？另外，该患者目前出现疾病进展，是否有必要再次活检、重新做NGS检测？
EdwinChoy教授：在美国，一线用舒尼替尼的证据更充分，二线用培唑帕尼。当疾病出现明显进展的时候可以考虑换药。
NGS检测是一个很好的方法，但对于该患者，因为有明确的ASPSCR1-TFE3融合驱动基因，再次活检发现新的可用药靶点的可能性比较小。
中美专家热点讨论4
医院肿瘤内科王凯教授：如果确认患者出现的胰腺转移是孤立转移灶，是否可以在局部放疗的同时维持免疫治疗，利用免疫与放疗的远隔效应增强疗效？另外，现在停用PD-1治疗是否为时尚早，在美国是否有其他检测方法来判定，比如检测T细胞亚群？
EdwinChoy教授：放疗的远隔效应（增强免疫治疗的疗效）在热肿瘤（黑色素瘤及非小细胞肺癌）的中报道比较多，肉瘤领域的案例非常有限，因此不建议该患者通过局部放疗来增强免疫治疗的疗效，继续使用PD-1有效的可能性不大。
PD-1的耐药机制是多方面的，包括PD-L1表达丢失、细胞外核酸代谢等。该患者已经用PD-1近两年，也是出现耐药的时间点，此时停药不算早。至于T细胞亚群分析，目前还处于研究探索阶段，可以用做科研探索。
病例总结腺泡状软组织肉瘤（ASAP）是一种罕见、来源不明的恶性软组织肉瘤。该患者在首次行安罗替尼治疗后取得了SD疗效，进展后联用PD-1，取得了较长时间的半年PR和近两年SD的疗效；骨转移则一直使用唑来膦酸治疗。
目前患者再次出现疾病进展，自述全身多处骨和软组织疼痛加剧。鉴于肿瘤及转移灶生长缓慢，中美专家建议停用PD-1和唑来膦酸，维持安罗替尼单药治疗，后线可考虑换用舒尼替尼。由于患者已经发生全身性、多器官组织转移，后续治疗要兼顾控制全身多发转移灶（可采用局部定向放疗）和控制疼痛，保障患者的生活质量，尽可能减少联合用药，多采用姑息治疗。
这个案例充分展示了NGS对肉瘤特征性融合靶点的指导获益，并对晚期患者转移病灶的进一步诊断及精准治疗有重要参考价值。
基因检测可辅助个体化临床诊疗，但最终需要由医生确定。
现场精彩连线医院团队
新疆医院骨与软组织科团队
医院田蓝天教授
医院蒋春灵教授
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