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文章亮点：
来自麻省理工学院的AvivRegev团队通过结合单细胞测序对12个滑膜肉瘤的16,个细胞进行了分析并提取了肿瘤细胞富集的核心驱动基因标记，再通过NanoString的GeoMxDigitalSpatialProfiler，对样本中的肿瘤细胞和免疫细胞进行了空间全转录组的分析，全面解释了滑膜肉瘤中核心驱动基因富集对于免疫微环境的影响。
文章引言：
利用针对靶肿瘤细胞的适应性免疫反应的细胞*性能力的治疗策略已从根本上改变了临床实践，但不同患者和肿瘤类型的反应差异很大。研究具有确定的遗传学和异常低的T细胞浸润水平的恶性肿瘤可能有助于为缺乏对免疫疗法反应的免疫逃逸机制提供线索。一种这样的癌症类型是滑膜肉瘤，这是一种侵袭性的间充质肿瘤，在年轻人中占所有软组织肉瘤的10％至20％。滑膜肉瘤均质表达几种免疫原性癌症-睾丸抗原（CTA），这些抗原可被滑膜肉瘤患者外周血中的循环T细胞识别。尽管如此，在这些肿瘤中，T细胞的浸润率仍然非常低，提示存在未知的免疫逃逸机制。滑膜肉瘤的细胞可塑性，干性和独特的遗传学可能解释了尽管表达了免疫原性抗原，但其逃避了免疫监视。滑膜肉瘤由SS18–SSX融合蛋白驱动，其中BAF亚基SS18与SSX家族成员1（SSX1），SSX2或很少与SSX4融合。BAF复合物是主要的染色质调节剂，它可以介导黑色素瘤和肾癌对免疫检查点阻滞的抗性。SSX基因是参与转录抑制的CTA家族。SS18–SSX癌蛋白异常调节染色质结构和转录过程，产生一系列恶性细胞表型，包括间充质梭形细胞和上皮样细胞（在双相（BP）肿瘤中），提示多能分化或向上皮转换。在滑膜肉瘤中临床试验的失败和对晚期疾病缺乏有效治疗的部分原因可能是我们对这种疾病的部分理解。出现局限性肿瘤的患者接受多种形式的治疗，包括手术，放疗和经常化疗。尽管采用了这种方法，几乎一半的患者仍会发展为不可治愈的转移性疾病，从而强调了对新治疗策略的需求。人类滑膜肉瘤的基因组研究要么依赖于大块组织分析，要么依赖已建立的细胞模型，掩盖了肿瘤生态系统的重要方面。由于滑膜肉瘤是一种罕见的肿瘤类型，因此即使进行一致的大规模测序，也只能分析有限数量的滑膜肉瘤肿瘤。TCGA仅对10个滑膜肉瘤肿瘤进行了分析，其他滑膜肉瘤特异的整体基因表达队列则由数十名患者组成。为了应对这一挑战，我们设计了一种集成的，数据驱动的方法，将人肿瘤的scRNA-seq和空间分析与细胞模型中的遗传和药理扰动相结合。首先，我们通过scRNA-seq分析来自12个人类滑膜肉瘤肿瘤的16,个细胞，以及肿瘤的空间转录组学和多重免疫荧光图，对滑膜肉瘤生态系统进行了定位。我们在所有滑膜肉瘤肿瘤中鉴定出恶性细胞状态，可预示不良预后和免疫逃逸。这种细胞状态的独特特征是由SS18–SSX融合驱动的，并被免疫细胞抑制，特别是通过T细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子。用HDAC和CDK4/6抑制剂的亚细胞*性组合调节SS18–SSX靶标和细胞增殖，选择性靶向这种恶性细胞状态并提高滑膜肉瘤细胞的免疫原性，从而在细胞共培养中增强T细胞反应性和T细胞介导的杀伤作用楷模。综上所述，我们的工作结果为研究融合驱动的肿瘤提供了框架，揭示了免疫逃逸与致癌过程之间的紧密相互作用，并提出了治疗滑膜肉瘤的潜在治疗策略。
文章结果：
图1：滑膜肉瘤细胞生态系统的单细胞图
图2：细胞可塑性和核心致癌程序表征滑膜肉瘤细胞
图3：核心致癌程序与不良预后和侵袭性疾病有关
图4：滑膜肉瘤有限免疫浸润与抗肿瘤免疫特点
图5：遗传驱动因素和免疫细胞对滑膜肉瘤恶性细胞的影响
图6HDAC和CDK4/6抑制剂抑制滑膜肉瘤细胞的核心致癌程序，并使其对T细胞介导的杀伤敏感。
文章结论：
结合临床标本的单细胞图谱和功能实验，我们使用综合分析来绘制肿瘤生态系统图，揭示细胞与细胞的双向相互作用，追踪遗传驱动因素对恶性和非恶性细胞的直接和间接影响，并解耦系统中致癌细胞状态的内在和外在调节因素。我们的结果表明，遗传驱动因素和肿瘤微环境协调塑造了滑膜肉瘤中的细胞状态，并提出了针对主动抑制滑膜肉瘤免疫原性的内在致癌机制的治疗方法。
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