软组织肉瘤(STS)是一种罕见的间叶性恶性肿瘤，可分为50多个亚型，具有不同的临床和病理特征，且大多数患者的预后不佳，目前，针对STSs的治疗策略并没有取得显著的改善。因此，发现新的生物标记物以及新的治疗靶点是有重要意义的。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是一种肿瘤抑制因子，能够通过突变、缺失、转录沉默或蛋白质不稳定而丧失其功能，在不同的肉瘤亚型中，下调PTEN功能的丧失经常会导致与细胞增殖、存活、迁移等有关通路的改变。PTEN还可以与其他肿瘤抑制因子和癌基因信号通路相互作用，这些信号通路在某些STSs的发病机制中具有重要意义。本文主要介绍PTEN在STS中的生物学意义及其在开发新的治疗策略中的潜在作用[1]。
背景介绍软组织肉瘤(STSs)是一种罕见的间叶性实体瘤，具有50多种不同的组织亚型，表现出不同的临床病理特征。目前广泛认为间充质祖细胞/干细胞基因改变导致肉瘤形成，但大多数肿瘤的确切细胞来源尚不清楚。根据分子/细胞遗传学评估，这些肿瘤可分为两大类：具有特殊遗传改变的肉瘤和表现多种非特异性复杂核型异常的肉瘤(图1)。
图1：软组织肉瘤中分子改变的类型[1]
第一组肿瘤可进一步分为三个亚组：(1)肉瘤，占病例的15-20%，携带反复易位，如粘液样脂肪肉瘤（MLPS）的FUS-CHOP和滑膜肉瘤（SS）SS18-SSX（图2A）；(2)特定基因突变的肉瘤，如胃肠道间质瘤（GIST）的c-KIT或血小板衍生生长因子受体（PDGFR）突变(图2B)。这些肿瘤主要表现为平滑肌肉瘤（LMS）、粘液纤维肉瘤（MFS）、恶性周围神经鞘瘤（MPNST）和未分类的多形性肉瘤（UPS）。图2：（A）改编自与软组织肉瘤亚组相关的常见易位；（B）改编自主要软组织肉瘤亚型中独特的分子异常；（C）根据癌症基因组图谱（TCGA）研究，常见的肉瘤亚型的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）基因改变（突变和深度缺失）发生率[1]
深入了解某些STS中驱动肿瘤发生的机制，能够识别潜在目标，从而改善治疗方法。
PI3K–AKT–mTOR信号转导途径调节多种生物学过程，包括细胞生长，细胞周期进程和增殖，细胞代谢和细胞骨架重组。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径信号输出的微调对于维持组织稳态是必不可少的，这种级联反应的失控激活会导致许多人类疾病，包括癌症[2]。PTEN是一种肿瘤抑制因子，它通过催化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）去磷酸化，在PIK3/PTEN/Akt/mTOR通路中起着至关重要的作用。受体酪氨酸激酶激活PI3K可激活mTOR复合物1和2（mTORC1和mTORC2）并促进细胞生长、增殖、运动和存活（图3）。表观遗传和转录沉默，翻译后修饰(磷酸化、乙酰化、氧化和泛素化)，或者与抑制其功能的蛋白质相互作用会造成PTEN功能的丧失。
在肉瘤形成的复杂机制和开发新治疗策略的研究中，PTEN及其与STS不同亚型中的通路间的相互作用，可能至关重要。因此，本文分别讨论了最常见的STS的致癌途径及其与PIK3/PTEN/Akt/mTOR通路的相互作用。
图3：受体酪氨酸激酶，鼠双微体2（MDM2），哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）和c-JunN端激酶（JNK）信号传导途径及其相互作用[1]平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤(LMS)是一种具有明显平滑肌分化特征的STS，占所有STS的15%~20%。最近的癌症基因组图谱（TCGA）研究根据癌症中重要靶标的基因组鉴定分析了缺失率，报告称13％的LMS样品具有较深的缺失（可能是纯合的），而68％的样品具有较浅的缺失（可能是杂合的），而在5％的肿瘤样本中检测到PTEN突变（图2C）。高密度微阵列显示，PI3K-Akt通路的许多上游调节子或内在成分过度表达，在大多数情况下，PTEN改变与PI3K/mTOR通路的高信号传导之间存在相关性。
Hernando等人报道，在条件性平滑肌细胞特异性PTEN基因敲除的小鼠模型中，平滑肌增生和Akt信号过度激活，通过TSC2释放和激活mTOR，在80%的病例中导致了LMS的恶性进展。他们发现虽然PTEN的缺失对于肿瘤发展是必要的，但不足以发展为恶性肿瘤，还需要其他步骤来抑制p53。此外，与增生性平滑肌相比，MDM2在LMS中过表达，这可能是由诱导MDM2表达的Akt激活和随后的p53失活引起的。这些小鼠接受mTOR抑制剂（雷帕霉素）治疗后，pAkt和pS6显著减少，寿命增加，肿瘤生长减少，证明了该途径在LMS肿瘤发生中的关键作用。
尽管已有证据证明平滑肌肉瘤中PTEN/Akt/mTOR通路发生了改变，但第一代mTOR抑制剂的初步临床结果并不理想。新一代化合物可以抑制PI3K和mTOR，从而避免通过mTORC1或mTORC2介导的负反馈环激活Akt。PI3K和mTOR双重抑制的体外研究已经证实对LMS具有很强的抗肿瘤活性，这一活性明显高于任何一种单独使用的药物。然而由于产生耐药性的速度相对较快，这些联合用药在时间上仅显示了有限的益处。
脂肪肉瘤脂肪肉瘤(LPS)是最常见的STS，占成人所有STS的25%，起源于脂肪组织内的间充质干细胞，该区域存在多种癌基因，包括MDM2、CDK4和HMGA2，在细胞周期中起关键作用。并分为三个不同的实体：高分化/去分化（WDLPS/DDLPS），多形性（PLPS）和粘液性（MLPS）LPS。
MDM2在这些肿瘤中扩增和过度表达，并且在这些STSs的发病机制中具有公认的作用。p53和MDM2与PTEN和PI3K/Akt/mTOR通路相连，在促凋亡和抗凋亡信号的调节中发挥重要作用(图3)。
尽管在一些LPS样品中Akt上调，但癌症基因组图谱（TCGA）研究显示，5％的DDLPS样品中存在PTEN突变/缺失（图2C）。Smith等人利用新型DDLPS异种移植小鼠模型来分析患者源性肿瘤的基因表达谱，实验结果表明，PTEN调控的PI3K/Akt/mTOR途径是DDLPS的潜在预后标志和治疗靶点。PTEN通过PIP3的去磷酸化来调节p53的功能保护p53免受MDM2介导的降解。
多项体外和体内研究已经证明了雷帕霉素的作用，并观察到了其通过反馈依赖性上游Akt激活引起的耐药性。PI3K-Akt途径在WDLPS和DDLPS的病理生物学中均具有mTORC1依赖性和非依赖性作用。与雷帕霉素相比，PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ更有效，并且可以沉默LPS细胞系中的Akt途径从而活化并诱导G1阻滞和细胞凋亡。
恶性周围神经鞘瘤恶性周围神经鞘瘤（MPNST）是STS的一个亚类，约占肉瘤的2％至5％。这种常染色体显性疾病是由位于染色体17q11.2处的NF1基因突变引起的，该基因编码神经纤维蛋白，该蛋白与多种细胞信号通路的调节有关，并负责细胞的增殖和分化。
神经纤维蛋白的丢失能够促进肿瘤的发生，导致RAS过度活跃，从而激活多条下游生存和增殖通路，包括MAPK、mTOR和Akt。PTEN的减少或丢失已经在MPNSTs的子集中被报道，PTEN蛋白的表达与疾病特异性生存期(DSS)和无病生存期(DFS)的改善相关。MPNST中较高的甲基化频率表明，CpG岛3‘的甲基化是下调MPNST中PTEN的机制之一。
一些研究已经分析了这些发现可能的临床意义，MTORC1抑制剂在各种细胞系中显示出良好的效果，然而，mTORC1抑制剂的作用是抑制细胞生长而不是产生细胞*性，并且在治疗期间和/或停止治疗后肿瘤可能重新生长。目前，在临床前和临床试验中，几种mTOR抑制剂及其衍生物，如伊维洛莫斯和替西罗莫斯，已与其他药物进行联合用药。研究指出，RAF抑制剂与mTOR/Akt或MEK抑制剂联合使用也可能有潜在的用处，但需要进一步的临床试验和研究来证实这一点。
总结一些与人类癌症相关的常见事件中，出现了第10号染色体（PTEN）缺失的抑癌磷酸酶和张力蛋白同源物的失活和/或原型脂质激酶（PI3K）中的活化突变，成为癌症治疗的抢手目标。由于STS的异质性和稀有性，其治疗策略是临床研究面临的主要挑战，PTEN/PI3K/mTOR通路是癌症发现中的主要焦点之一，该通路已被严格审查为多种STS的潜在治疗靶点和预后生物标志物，并取得了一些可喜的结果。PTEN作为最重要的肿瘤抑制因子之一，与癌症的相关性毋庸置疑，但是由于细胞内复杂的调节作用，其预后和预测作用仍然存在争议。因此，在PTEN丢失或未丢失时，对各种软组织肿瘤亚型的状态进行进一步的综合评估是非常重要的。软组织肉瘤涉及到多种致癌机制，是一个具有潜力的药物研究和开发模型。
参考文献[1]StefanoS,GiovanniS.ThePTENTumorSuppressorGeneinSoftTissueSar