骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性骨恶性肿瘤，容易向肺部等远处发生转移。区别于正常细胞，肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下仍主要利用糖酵解而非线粒体氧化磷酸化分解葡萄糖、产生ATP（Warburg效应）。有氧糖酵解可以使氧化代谢状态活跃的肿瘤细胞避免产生过多的活性氧（ROS），保护其免受ROS导致的细胞凋亡。丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）是一种线粒体酶，可选择性地磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）E1α亚基使其失活，从而促使细胞葡萄糖代谢从有氧氧化切换到糖酵解。近日，医院谢辉教授团队在生物医学1区Top杂志《Theranostics》(IF:8.)上发表论文，报道果糖包裹的埃米银（F-Ag?Ps）可通过抑制PDK的活性促使骨肉瘤细胞的糖代谢形式由糖酵解转变为氧化磷酸化，进而上调ROS水平诱发细胞凋亡，抑制骨肉瘤生长和转移。
研究表明，尺寸越小的粒子具有更强的肿瘤细胞穿透能力和杀伤性。然而，尺寸低于2纳米的粒子会轻易通过正常内皮细胞之间的间隙进入周围健康组织，小于5.5纳米的粒子会被肾脏快速清除。年，谢辉教授团队首次公布了一种纯物理方法制备的埃米级（纳米的十分之一）单质银，并将其命名为埃米银（Ag?Ps）。课题组研究人员通过果糖稳定和分散埃米银颗粒，证实果糖包裹的埃米银（F-Ag?Ps；22.8±5.4纳米）能够有效抑制裸鼠肺癌和胰腺癌生长，且不会引起明显的全身*性。在本项研究中，该团队通过优化包裹工艺获得了尺寸更小的F-Ag?Ps（9.38±4.11纳米），其核心为尺寸15.53±5.10埃米（尺寸范围1-30埃米）的银粒子。体内外实验结果证实：优化后的F-Ag?Ps能够高效杀伤多种骨肉瘤细胞系和原代骨肉瘤细胞；相对于骨肉瘤治疗一线药物之一的顺铂，F-Ag?Ps可更强效地抑制裸鼠皮下移植的骨肉瘤和原位骨肉瘤的生长、减轻原位骨肉瘤对骨质的破坏并抑制其肺转移（图1），且在治疗剂量下对正常细胞和组织无明显影响。组织分布和代谢结果显示，静脉注射F-Ag?Ps后，银在肿瘤组织呈现高水平聚集，并主要通过粪便排出体外（一周后经粪便排出率约为注射剂量的68%）。机制研究表明，F-Ag?Ps可通过抑制PDK激活PDH，使得骨肉瘤细胞的糖代谢状态由糖酵解转变为线粒体有氧氧化，从而选择性诱导骨肉瘤细胞（而非正常细胞）发生ROS介导的细胞凋亡（图2）。上述研究结果提示，F-Ag?Ps有望成为一种靶向肿瘤细胞糖代谢的抗癌药物应用于骨肉瘤治疗。
图1F-Ag?Ps减轻原位骨肉瘤引起的骨质破坏、抑制骨肉瘤肺转移
左：右股骨μCT重建图；中：肺大体观；右：肺组织HE染色
图2F-Ag?Ps诱导肿瘤细胞凋亡分子机理示意图
医院谢辉教授和陈春媛博士为文章的共同通讯作者，课题组成员胡雄科博士后为第一作者。
参考文献：
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