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Corin-利钠肽系统与心血管疾病
作者：陈菲菲张驭涛刘莹杨延宗
文章来源：中华心血管病杂志,,43(06)
利钠肽(natriureticpeptides,NP)家族是一类具有利钠、利尿、舒张血管、抗细胞增殖等作用的多肽，在维持机体水盐平衡、血压稳定、心血管及肾脏等器官功能中具有重要意义。Corin作为丝氨酸蛋白酶，在NP活化中发挥关键作用。近几年研究发现Corin及NP家族与高血压、左心室肥厚、心力衰竭(心衰)等心血管疾病发生发展相关，本文针对Corin-NP系统的组成、结构和功能进行回顾，并阐述其在心血管疾病中的重要地位。一、NP家族
目前NP家族成员包括A型利钠肽(A-typenatriureticpeptide，ANP)、B型利钠肽(B-typenatriureticpeptide，BNP)、C型利钠肽(Ctypenatriureticpeptide，CNP)、树眼镜蛇属NP和尿扩张素等。NP具有利钠、利尿、扩张血管、抗心肌肥厚和纤维化、抑制体内肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)、内皮素和交感神经活性等作用。其中ANP和BNP主要由心脏分泌，调节机体容量和抑制心脏重构，被称为心性NP。
NP有3种受体，A型利钠肽受体(NPR-A)、B型利钠肽受体(NPR-B)和C型利钠肽受体(NPR-C)，其中NPR-A和NPR-B为结合型鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase，GC)，其胞外区域结合相应NP后激活GC，导致三磷酸鸟苷向环磷酸鸟苷(cGMP)转化，后者作为第二信使引起相关细胞生理效应。NPR-C为清除受体，与NP结合后将其内化而降解。
1ANP
(1)ANP激活与功能：心脏负荷过重引起心房壁牵拉刺激心房肌细胞释放ANP，Corin将肽ANP前体(pro-ANP)蛋白切割为98肽N端ANP和28肽C端ANP即ANP，ANP与靶器官NPR-A结合后启动cGMP信号途径从而发挥其生理性作用。
(2)ANP与高血压：实验表明血清中N端ANP浓度较低的个体对盐敏感性升高[1]，而ANP过度表达会导致低血压[2]。Hsieh等[3]研究88例高血压合并代谢综合征的患者，发现血清长效ANP水平降低并且与代谢综合征患者β细胞功能呈负相关。Bhandari等[4]发现左心室肥厚合并高血压的患者proANP较单纯高血压患者高，且proANP可独立预测左心室质量指数，对评估心血管危险分层有一定意义。研究发现不同种族人群血清ANP浓度不同，如非洲裔美国人ANP水平较高加索美国人低，提示ANP浓度低可能是黑种人易发生相关心血管疾病的原因之一。
Hu等[5]比较中国汉族、维吾尔族、哈萨克族人群ANP水平，发现正常人群ANP水平高低依次为维吾尔族汉族哈萨克族，高血压组维吾尔族和汉族ANP水平高于哈萨克族，提示ANP可能是维吾尔族和汉族人群高血压发生发展的调节因素。部分研究探讨了ANP降低血压的机制，Li等[6]对自发性高血压大鼠(SHR)腹腔内注射ANP8周后血压降低20～50mmHg(1mmHg＝0.kPa)，同时伴随心率减慢和血管收缩性减低，发现ANP可能通过抑制Giα蛋白和氮氧化物应激降低血压。
Bae等[7]在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠模型中发现虽然肾脏NO分泌增多，ANPmRNA表达增加，但是肾小球鸟苷酸环化酶催化cGMP信号通路活性明显减弱，说明ANP催化活性减弱同样会引发血压升高。但关于ANP如何发挥其强大调节水盐平衡和心脏保护功能的详细机制还需进一步研究。
(3)ANP与心房颤动(房颤)：Mandalenakis等[8]检测例生于年和年无房颤的男性个体血浆ANP水平并随访16年，确定90例发生房颤，其血浆ANP水平高于未发生者，提示ANP能预测房颤的发生。房颤患者行心脏复律(无论电复律或导管消融复律)[9]前后ANP始终维持在较高水平，且持续性房颤(PeAF)较阵发性房颤(PAF)患者ANP水平高。
但Fan等[10]发现33例PAF患者导管消融前后ANP水平与对照组无差异，且ANP不能预测术后房颤复发，这与其他研究结果相矛盾，可能与样本大小、人种或房颤类型不同相关。Pizon等[9]检测心外膜消融的房颤患者术前、术后ANP水平并随访6个月，发现ANP水平在PeAF组均高于PAF、慢性房颤和窦律组，术前ANP7.5nmol/L的患者转复窦律成功率为80%，而ANP7.5nmol/L者转复成功率仅为20%，说明术前ANP水平是预测消融后维持窦律的独立因素。
在房颤合并心衰患者中N端ANP水平高于窦律组，而左心室功能正常的PeAF患者转复心律前后N端ANP水平也均高于对照组[11]，而Bakowski等[12]发现ANP增加提示左心室舒张功能异常。综上所述，血清ANP水平与不同类型房颤的发生相关，并且可能是预测心脏复律后复发的生物标志物，ANP对房颤以及其他心律失常的诊断价值需要更大样本量的研究证实。
(4)ANP与其他心血管疾病：Wang等[13]研究ANP正常的扩张型心肌病(DCM)小鼠和ANP缺失的DCM小鼠发现前者生存期较长，并且ANP能减少肺水肿、肺泡充血、改善心脏收缩功能和防止心脏扩大、心脏间质纤维化。这一实验表明虽不能排除NP成员之间功能相互交叉重叠，但ANP对于心脏的保护作用不是其他NP成员所能替代的。
Lindberg等[14]检测了例行经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者的血浆proANP，随访5年后发现proANP能预测患者的全因死亡和主要心血管事件发生率。Giannakoulas等[15]亦发现ANP能预测成人先天性心脏病患者病死率，ANPng/L预测死亡的敏感性为72.7%，特异性为94.7%。
Mckie等[16]构建心衰合并高血压犬模型后注射ANP，发现ANP可降低平均动脉压，增加肾小球滤过率、肾血流和尿钠排泄而改善肾脏功能，抑制醛固酮激活，这一研究使ANP治疗心衰合并高血压极具吸引力，其中肾脏保护是一个关键治疗目标。
(5)ANP的基因学：基因学研究证实NPPA基因位点rs、rs和rs与高血压及循环ANP水平相关[17]。针对rs位于NPPA基因3′UTR，Arora等[18]对AG和AA基因型个体低盐/高盐饮食后灌注盐水，灌注前后ANP水平AG组较AA组高50%，同时发现在心房和心室表达的miR-能沉寂NPPAmRNA表达，G位点拮抗miR-，因此研究miR-拮抗剂可能治疗高血压和心衰。
Cannone等[19]研究发现G位点个体血压、体质指数(BMI)、高血压和代谢综合征发生率均较低，这一基因位点可能用于评估心脏风险甚至成为ANP基因治疗心血管疾病的突破点。NPPA基因外显子3变异体TC与血管内皮细胞损伤和失代偿、急性心血管事件风险增加相关[20]，其移码突变增加房颤发病风险，同时有研究发现TC突变与心血管疾病患者对降压药物敏感性和反应性相关[21]。在中国汉族人群中发现rs与孤立性房颤相关(P＝0.)[22]，在非洲裔美国人群中rs与冠心病发生未见相关性[20]。
2BNP
BNP主要表达于心室，同时也存在于脑、肺、脊髓等。BNP先以肽组成的前体形式存在，当心肌细胞受到刺激时，在Corin作用下裂解为无活性的直线76多肽和有活性的环状32多肽，释放入血后分别被称为N末端BNP原(NT-proBNP)和BNP。
(1)BNP与高血压和左心室肥厚：Fox等[23]发现高浓度BNP能预测收缩压/舒张压和高血压的发生发展。Sato等[24]检测了例高血压患者血浆BNP水平，平均随访5.6年，发现无论是否校正其他心血管危险因素，BNP水平较高患者心血管事件发生率均较高。
Masugata等[25]亦发现高血压合并左心室肥厚患者血浆BNP水平增加与心踝血管指数增加相关，说明BNP可作为心血管危险分层的生物标记。Shimizu等[26]发现服用降压药物治疗且血压控制较好的高血压患者，血浆BNP水平与血压呈正相关。上述研究说明高血压患者BNP水平较高，并且BNP可作为心血管危险分层的生物标志物。
(2)BNP与心律失常：Do?an等[27]通过观察左心室射血分数(LVEF)正常的不同类型房颤患者，发现其NT-proBNP水平较高，尤以PAF患者为甚。有研究发现BNP能预测卒中患者是否延迟发生房颤，以BNP≥ng/L为临界值[28]，有研究亦发现BNP≥ng/L能预测急性缺血性卒中(acuteischemicstroke，AIS)是否来源于心原性栓子[29]。
另有研究发现BNPng/L的AIS和短暂脑缺血发作合并房颤患者院内病死率较BNP≤ng/L高[30]。多个研究发现胸外科术前血浆NT-proBNP、BNP水平升高能独立预测术后房颤发生、住院时长和生存期，尤其是冠状动脉旁路移植术、外科换瓣和食管/肺切除术。
多个国内外研究发现心脏复律前NT-proBNP和BNP增加与房颤复律后复发相关。Nakamura等[31]发现BNP能预测房颤患者心血管事件包括心衰、卒中和急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)的发生率。Levine等[32]测量置入ICD的室速患者血浆NT-proBNP和BNP水平，发现室速恶性风险增加与NT-proBNP和BNP增加相关。因此，NT-proBNP和BNP水平能预测心律失常、卒中和胸腔外科术后心血管事件发生。
(3)BNP与心衰和ACS：BNP和NT-proBNP已是临床诊断和治疗心衰的重要指标，对失代偿性心衰病死率、再住院率及心肌梗死等均有较好的预测作用。BNP可用于鉴别心原性呼吸困难与其他原因引起的呼吸困难[33]。
BNP水平较高的心衰患者低血压、房颤及肺充血发生率较高[34]。通过例非ST抬高型ACS患者血浆N端BNP(NT-BNP)水平的研究，发现其对于ACS的短期风险评估有意义(P0.)，并且可预测ACS30d病死率和心肌梗死发生率[35]。因此，血浆BNP和NT-BNP作为心血管疾病风险的独立影响因子，能够预测心衰和缺血性心脏病的发生风险及预后。
(4)BNP基因学：Pfister等[36]对例患者NPPB基因变异体(rs、rs和rs)进行分型并随访12.6年，其中例发生心衰，发现其变异体与血浆BNP水平相关，但与心衰发生无关，进一步行高血压、肥胖和冠心病分层后仍无差异，但是不除外二者之间存在轻度相关和基因型与心衰症状的个体差异相关。另研究发现rs位点与动脉粥样硬化性肾血管性高血压[37]、2型糖尿病[38]相关。
3．CNP
CNP主要来源于血管内皮细胞、心脏、脑和肾，含有多肽的CNP激素原去除信号肽序列后成为CNP前体，在蛋白转化酶Furin作用下转变为53多肽CNP，后者进一步转变为具有生物学活性的22多肽CNP即CNP。CNP在体内主要以自分泌、旁分泌方式分泌，与NPR-B和NPR-C结合，发挥调节血管张力、抗增殖等作用。
目前国内外关于高血压患者血浆CNP水平是否升高的研究结果相互矛盾，研究数量较少，还需在不同种族、更多高血压患者血液样本中证实两者之间的相关性。Kalra等[39]通过检测20例健康对照组和13例心衰患者主动脉和肾静脉CNP水平发现，心衰患者血浆CNP水平明显较低，而N末端CNP前体(NT-proCNP)水平较高。
并且有研究发现CNP水平与心功能分级呈负相关，与BNP水平呈正相关。Zakeri等[40]检测了急性失代偿性心衰患者CNP、N端CNP在尿和血浆中的浓度，首次证实了尿CNP在急性失代偿性心衰患者预后中的重要作用，尿N端CNP是预测病死率的唯一指标。国内研究表明房颤患者血浆CNP水平升高，且与室间隔厚度相关，升高原因可能与房颤时心室应力增加，促进心脏CNP分泌或CNP清除减少相关。国内研究整体钙化大鼠血管和离体钙化的血管平滑肌细胞发现，外源性CNP改善血管和细胞钙化，提示CNP系统可作为内源性的血管钙化防御体系[41]。
二、Corin
Corin是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，可将利钠肽前体转化为有生物学活性的利钠肽，从而发挥降低血容量、血压，调节体液平衡和改善心功能等作用。
1分子结构及组织分布
Corin具备Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶的基本特点，共个氨基酸，包括1个近N端的跨膜结构域、2个卷曲状结构域、8个低密度脂蛋白受体重复域、1个清道夫样受体结构以及C端胰蛋白酶样蛋白酶区域。
Corin亦必须经过蛋白酶裂解活化才具有活性。Corin主要在心脏中表达，并且心房肌表达量高于心室肌细胞，同时还表达于肾脏、血浆、妊娠子宫和睾丸等，一些肿瘤细胞系如骨肉瘤、平滑肌肉瘤、子宫内膜癌及小细胞型肺癌等中均可检测到Corin的表达。
2生物学功能
Corin通过与pro-ANP和BNP前体(pro-BNP)共表达于心肌细胞，使pro-ANP转化成有活性的ANP。Corin也裂解pro-BNP，但裂解效率和数量较pro-ANP少。在心肌细胞培养过程中，通过表达无活性的突变型Corin或采用RNA干扰其表达都能阻断pro-ANP的加工。
Corin基因敲除小鼠体内，pro-ANP的转化加工过程完全缺失，而给予活性重组可溶性Corin可恢复pro-ANP向活性ANP的裂解过程。上述研究表明Corin是生理性的pro-ANP/BNP转化酶，Corin缺失会导致利钠肽活化受损，循环ANP和BNP水平降低[42]。
3Corin与心血管疾病：
(1)Corin与高血压和左心室肥厚(LVH):Corin缺陷的小鼠易发生高血压和LVH，并且其血压受高盐饮食和妊娠期的影响[43]。多中心研究发现在非裔美国人中Corin基因TI/QP变异位点与高血压的发生风险密切相关(P0.05)[44]，同时Rame等[45]发现上述变异位点与收缩压升高及LVH明显相关，并可预测收缩压mmHg患者的左心室质量(P＝0.)。
Wang等[46]在人胚胎肾(humanembryonickidney，HEK)细胞和小鼠HL-1心肌细胞中，通过转染、免疫沉淀、蛋白印迹法等分析发现TI/QP突变型pro-ANP和pro-BNP表达明显高于野生型，但ANP和BNP却显著减少，说明Corin缺陷引起的Corin酶原活化不足能够导致ANP和BNP加工活性受损。
研究发现Corin基因多态性与机体对盐的敏感性相关，Corin基因敲除小鼠中尿钠排泄受损导致盐敏感性高血压[47]，而CorinTI/QP突变型小鼠在高盐饮食下更易诱发高血压和LVH[48]。Dong等[49]发现高血压患者存在RC突变，通过细胞转染发现这一突变并未改变Corin蛋白表达量，但是Corin转化酶活性明显受损。因此Corin基因突变和多态性可能是导致高血压甚至引起LVH的重要发生机制。
(2)Corin与心衰：心衰患者心室肌而非心房肌中可以检测到Corin基因表达上调。Dong等[50]对例心衰患者和例健康人进行血浆Corin水平的检测，发现心衰患者血浆Corin水平显著低于健康人，且与心功能分级呈负相关。Ibebuogu等[51]发现纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的患者血浆Corin水平降低，而NT-ANP和proANP水平升高。
上述研究显示心衰患者Corin基因表达虽增加，但血浆中Corin水平下降，提示心衰患者活化Corin水平下降，进而影响NP生物学效应，导致急性失代偿心衰。Corin基因敲除小鼠因心脏后负荷加重极易快速进展为失代偿性心衰[52]，并且也与心衰发生率和病死率增加有关[49]。
(3)Corin与扩张型心肌病(DCM)：Gladysheva等[53]和Ngo等[54]均发现DCM小鼠Corin基因过度表达可抑制心肌纤维化和心衰，改善心功能，提高DCM小鼠存活率。此外，一项关于非洲裔美国DCM患者的研究发现了4个Corin非同义单核苷酸突变位点，包括Y13C、RH、TI和QP，为心肌病Corin基因的研究提供了新思路[42]。
三、Corin-NP系统与心血管疾病的治疗
研究已证实人工合成的ANP和BNP可治疗心衰、肾功能不全和高血压等疾病。Rubattu等[55]回顾相关文献发现ANP类似物和ANP基因学治疗可能是未来心血管疾病治疗的方向。中国心力衰竭诊断和治疗指南明确了BNP在心衰诊断和疗效评估中的价值，推荐BNP/NT-proBNP治疗后较治疗前的基线水平降幅≥30%作为治疗有效的标准[56]。
1卡培立肽
有研究利用自发性高血压大鼠(SHR)模型证明慢性ANP治疗可通过减少氧化应激、增加NO活性、减少心肌纤维化和心脏肥厚来减轻高血压和心脏终末器官损伤，且在雌性SHR中效果更明显[57]。研究亦发现ANP不仅有心脏保护作用，而且能明显改善肾功能[16]。重组人ANP卡培立肽是最早应用于急性心衰治疗的多肽制剂，但现仅见在日本用于心衰治疗，临床实验证明长时间低剂量卡培立肽可改善心脏重构。
2奈西立肽
Tonne等[58]对老龄化SHR注射BNP后，发现其可明显延长大鼠生存期。重组人BNP奈西立肽目前已用于临床治疗急性失代偿性心衰，并且疗效显著，最近ASCEND-HF研究确定了奈西立肽在急性心衰中的安全性，发现其对急性心衰患者的病死率、再住院率和肾功能无明显影响。因此很多国家已将奈西立肽作为急性心衰体液负荷过重的治疗方案，而中国心力衰竭诊断和治疗指南将其作为急性心衰的Ⅱa类B级推荐用药[56]。
3基因学指导治疗
基因学研究发现NPPA-NPPB及Corin基因变异体与高血压、LVH[44,45]及心衰发生相关。因此，区分Corin-NP基因型可能对于指导患者降压个体化治疗、房颤患者上游治疗和转复心律方法选择等十分有益。基于对Corin基因多态性及机体对盐敏感性的相关性研究，低盐饮食治疗高血压效果显著。因此，Corin-NP系统基因多态性对于心血管疾病个体化用药指导，治疗方案选择及治疗预后评估，甚至药物基因组学的意义要大。
总之，心血管和泌尿系统作为Corin-NP系统的重要靶点参与血压调节和体液平衡，抗细胞增殖、心肌肥厚和心肌纤维化等作用，极有可能成为第2个RAAS，对于其未来在心血管相关疾病诊断、治疗及预后方面发挥的作用不可估量。进一步探讨Corin-NP系统中Corin蛋白酶原的激活途径及其活化利钠肽家族的详细机制，对探索高血压、房颤和心衰等心血管疾病的机制提供了新方向，也为这些疾病的诊断、治疗及预后提供了新策略。
《中华心血管病杂志》
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