白癜风治愈 http://www.baidianfeng51.cn/m/摘要
目的：本研究的目的是使用意向治疗和倾向评分分析评估接受肺转移瘤切除术的复发性骨肉瘤肺转移瘤的复发后生存率。
方法：纳入了年至医院接受治疗的骨肉瘤复发并伴有肺转移的患者。所有入组患者在诊断为肺复发时均通过评估算法进行了评估，并进行了意向治疗分析。采用多种倾向评分方法（例如，匹配、分层、协变量调整和治疗加权的逆概率）来平衡混杂偏倚。Cox比例风险回归和Kaplan-Meier方法用于评估患者生存率。
结果：共有名患者符合研究标准。其中，肺转移瘤切除术联合化疗59例（47.2%），单纯化疗66例（52.8%）。转移瘤组和非转移瘤组的2年和5年复发后生存率分别为68.4%vs25.0%和41.0%vs0%。中位复发后生存期分别为24.9个月和13.5个月。肺转移瘤切除术与提高生存率独立相关（HR0.；95%CI，0.-0.；P.）。这些结果得到了多重倾向评分分析的证实。进一步的分层分析显示，在转移灶涉及3个肺叶的患者和治疗前血清碱性磷酸酶非常高（超过上限的两倍）的患者中，与转移灶切除术相关的生存优势并不显着。
结论：肺转移瘤切除术与复发性骨肉瘤患者的生存率提高相关。(J胸心血管外科杂志;:-79)
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骨肉瘤是一种原发性恶性骨肿瘤，最常见于儿童、青少年和年轻人。尽管为提高生存率做出了重大努力，包括积极手术和强化化疗，但最初诊断为局限性骨肉瘤的患者中约有三分之一在治疗后复发。超过85%的复发是肺转移，转移与预后不良有关。
对于复发性肺转移性疾病，通常推荐化疗和手术治疗。之前的几项回顾性研究表明，骨肉瘤肺转移灶的转移灶切除术与生存优势相关。例如，Kempf-Bielack及其同事报告说，完整的转移灶切除术使复发性骨肉瘤患者得中位生存时间从0.6年增加到2.2年。然而，手术治疗的复发性骨肉瘤患者的5年生存率存在很大差异，从7%到65%不等。这种不确定性可能是由于未观察到的异质性和小样本量.迄今为止，还没有随机对照试验来检验手术的有效性。因此，具有匹配对照组的研究和对混杂因素的调整对于证实上述研究的结果很重要。
据报道，在伴有肺转移的骨肉瘤患者中，无复发间隔、局部复发或肺转移灶数量与肺转移灶切除术的生存结果相关，但这些研究之间存在差异。目前尚不清楚哪些患者将从转移灶切除中受益，谁不会。此外，在过去的20年中，使用胸部计算机断层扫描(CT)检测肺转移灶的敏感性和肺转移灶切除术的可行性已大大提高。因此，有必要进一步阐明手术结果的预测因素，优化骨肉瘤肺转移瘤手术治疗的患者选择。
在观察性研究中，倾向评分(PS)分析可以在统计上平衡混杂偏差。尽管PS方法在过去几年有所发展，但单一PS方法的应用仍有其固有的局限性。因此，为了更全面地调整混杂因素，我们引入了多重PS分析并研究了近15年来接受治疗的大量患者。本研究的目的是使用PS分析来检查骨肉瘤复发时肺转移瘤患者的转移瘤切除术的结果。
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患者组成和方法
患者选择
根据医院伦理委员会和机构审查委员会批准的方案进行回顾性研究。医院数据库中查询了年6月至年6月期间在我院初步诊断出的所有骨肉瘤患者，共确定了例具有肺结节的高级别骨肉瘤患者（图1）。纳入标准为：最初诊断为局限性骨肉瘤，原发肿瘤接受根治性切除和标准化辅助化疗；原发性骨肉瘤切除后检测到肺转移；主肺结节直径0.5cm；至少连续2次胸部CT检查确认存在肺转移。排除标准为：术后病理诊断为非转移性肿瘤；骨肉瘤合并其他恶性肿瘤；不完整的长期随访数据；肺转移无法手术。初步审查发现，在这名患者中，有名患有复发性骨肉瘤伴肺转移，被认为是可手术的（参见图1中的标准）。
肺骨肉瘤转移切除术的可手术状态由我们的多学科团队确定，该团队由来自胸外科、骨科肿瘤科、放射科、放射肿瘤科和病理学科的一系列专业人员组成。可切除性的术前评估由多学科团队进行，并记录在患者的病历中。评估算法包括以下标准：根据术前胸部CT成像认为所有肺部病变在解剖学上是可切除的，根据体能状态评分和术前心肺功能结果（如果有）和其他转移灶（任何)可以完全去除或稳定控制。对个可手术病例进行进一步审查，纳入最终分析。所有可手术的患者均接受了手术治疗，但部分患者或其监护人因担心二次手术风险、偏好保守治疗以及手术费用高昂等原因拒绝手术。在这项研究中，进行了意向治疗分析。接受肺转移瘤切除术和化疗的患者被分配到手术组，仅接受化疗的患者被分配到非手术组（图1和2）。
治疗和随访
在发现肺转移之前，所有患者均接受了标准治疗，包括根治性原发性骨肉瘤切除术（根治性切除或截肢）和随后的辅助化疗（6个周期以上）。非手术组肺转移的诊断基于CT影像学检查。图E1显示了可手术和不可手术病例的代表性CT。在诊断为肺复发后，进行肺转移瘤切除术和/或二线化疗，如图2所示。
一般根据转移灶的解剖分布进行肺转移灶切除术：转移灶位于外周肺组织时行楔形切除术，如果病灶位于肺门，同一肺叶内有多个结节或病灶最长尺寸大于5cm则行肺叶切除术或全肺切除术。手术类型见表E1。
完全肺转移瘤切除术（R0）被定义为去除所有手术标本上所有明显的转移病灶和阴性切缘。转移瘤切除后通过胸部CT确认转移瘤是否全部切除，病理检查确定切缘是否为阴性。
所有患者在接受辅助化疗时每2个月接受一次胸部CT检查。完成辅助化疗后，前3年每3个月随访一次，随后10年每6个月随访一次。复发后生存期（PRS）定义为从诊断肺转移之日到任何原因死亡之日的持续时间。对于未知死亡的患者，这些病例在肺转移诊断日期和最后一次随访之间的时间段内进行审查。
意向分析
为了控制患者的非随机分配，我们构建了一个逻辑回归模型来估计接受肺转移瘤切除术的可能性。基于此回归模型，确定了PS。为了更好地调整潜在的混杂因素，我们建立了一个多重PS分析，包括4种PS方法和11种不同的PS模型。4种PS方法是PS匹配、PS分层或子分类、PS协变量调整和治疗加权逆概率(IPTW)。11种PS模型是：IPTW（平均治疗效果[ATE]）、稳定IPTW（ATE）、标准化死亡率权重（治疗人群中的平均治疗效果[ATT]）、重叠权重（重叠人群中的ATE）、匹配权重（子集中的ATE）、精细分层权重（ATE，strat:0.2）、精细分层权重（ATT，层：0.2），PS匹配（卡尺?0.2），精细分层权重(ATE)（分位数-8层），精细分层权重(ATT)（分位数-8层）和PS调整。
用于PS匹配的变量是：年龄、性别、无复发间隔（定义为初次手术和检测到肺转移之间的时间）、辅助化疗期间的复发、肺转移的解剖分布（单侧与双侧）、肺转移数量、转移的肺叶数量、最大转移病灶的最长尺寸、初次手术的类型（根治性切除vs截肢）、肺外转移、预处理（原发肿瘤治疗前）血清碱性磷酸酶（碱性磷酸酶）水平。对于年龄18岁的患者，U/L被认为是ALP的正常上限；对于18岁以上的患者，U/L被认为是正常的上限。根据ALP水平将患者分为3类：正常（低于正常上限）、高（升高到正常上限的两倍以下）和非常高（升高到正常上限的两倍以上）。
对于PS匹配，患者按1:1的倾向匹配到手术组和非手术组。患者只匹配一次不允许更换。PS调整前后的标准化均值差如图E2所示，PS调整前后的PS分布重叠如图E3所示。
统计分析
所有统计分析均使用R3.6.0版软件（RFoundationforStatisticalComputing，Vienna，Austria）进行。使用c2检验的比例和t检验连续变量在匹配和非匹配队列中比较患者和肿瘤特征。使用Kaplan-Meier方法估计手术组和非手术组的生存曲线，并通过log秩检验进行比较（图E4）。单变量和多变量Cox比例风险回归模型用于确定PS分析前后与生存相关的因素。使用Schoenfeld残差（survivalR包中的cox.zph函数）评估Cox模型中违反比例风险假设的情况；2组均未发现违规行为。在由基线特征定义的患者亚组中进行亚组分析。所有统计分析都是双向的。
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结果
患者特征
共有例患者符合研究纳入标准，其中59例接受肺转移瘤切除术（手术组），66例仅接受二线化疗（非手术组）。手术组55例肺转移瘤完全切除，术后病理报告（1例切缘阳性）和胸部CT复查（3例残留结节）提示4例未达到R0切除。初次诊断时的中位年龄为17岁（范围，5-66岁），在切除原发肿瘤后中位发生复发的时间为7.0个月（范围，1.1-42.8个月）。大约72.0%的患者（90/）有1或2个肺转移结节，85.6%的患者（/）有1或2个肺叶有转移病灶，范围为1至4个肺叶。患者特征总结在表1中。2组的大多数特征相似。然而，手术组患者的无复发间隔更长（13.4个月vs8.4个月；P?.），辅助化疗期间的复发率更低（P?.），最大转移结节尺寸更大（P?.)，与非手术组相比，治疗前ALP水平较低(P?.)。所有患者的Zubrod表现评分为0至1。
使用四种PS方法（包括11个PS模型）来平衡2组之间的协变量，使用P值和标准均值差来评估平衡的效果（图E2和E3）。如稳定的IPTW模型所代表的，协变量平衡良好，两组之间的人口统计学或肿瘤相关变量没有显着差异（表1）。
患者结果
所有患者的PRS为28.4-30.1个月。所有患者的10年PRS率为21.3%（95%[CI]，17.1%-25.8%），与之前研究报告的相似（约18%）。手术组和非手术组的5年PRS发生率分别为68.4%vs25.0%（P.）和41.0%vs0%（P值不详）。此外，对于未手术患者（n=66）、完全切除患者（n=55）和不完全切除患者（n=4），生存分析显示中位PRS分别为13.8、32.3和14.4个月。手术组共切除个结节（1个结节31例、2个结节12例、3个结节8例、4个结节7例、5个结节1例）；切除的结节最大尺寸为5.2cm，病灶数最多为5个。55例接受肺转移灶完全切除术的患者中，有20例二次复发（仅肺转移12例，多部位转移7例，1例局部复发），8例未进行二次复发分析，27例无复发。在第二次复发的患者中，有4名患者因复发性疾病接受了第二次肺转移瘤切除术。此外，术后无严重并发症或死亡。
在PS匹配之前进行单变量和多变量Cox比例风险分析，以评估肿瘤和治疗相关变量与PRS之间的关系（表2）。肺转移瘤切除术与更好的结果独立相关（P.）。图3和图E4显示了原始队列（未匹配）和匹配群组的Kaplan-Meier生存曲线。在粗略分析和多个PS模型中，接受肺转移瘤切除术的患者具有显着的生存获益（对数秩P.）。11个PS模型的单变量和多变量Cox比例风险分析如图4所示。肺转移瘤切除术的风险比(HR)在粗分析中为0.(95%CI,0.-0.)，在稳定的IPTW分析中为0.(95%CI,0.-0.)，表明肺转移瘤切除术为复发性疾病提供了生存益处。
分层分析
为了确定哪些患者将从手术治疗中获益最多，根据人口统计学或肿瘤相关变量对患者进行分层，并进行亚组分析（图5）。接受肺转移手术治疗的患者PRS结果显着改善，但转移涉及3个肺叶的患者(HR,0.;P=.)和治疗前ALP水平非常高的患者(HR,0.;P=0.)）。此外，我们还分析了原发肿瘤位置对肺转移瘤切除术结果的影响。在我们的队列中，有62名股骨原发性肿瘤患者，39名胫骨，10名肱骨和14名其他部位的原发肿瘤。根据之前的报道，我们将原发肿瘤部位分为“股骨”（n?62）和“其他骨骼”（n?63）进行亚组分析，发现两组患者均可从肺转移瘤切除术中显着受益（数据未显示）。
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讨论
目前可用于复发性骨肉瘤的治疗方法，包括手术、化学疗法和放射疗法，似乎可以提高生存率。然而，建议对复发性疾病建议手术切除的研究主要基于上世纪获得的临床数据。此外，在以前的报告中，不使用对照组或使用不适当的对照组很常见，并影响了研究结果的质量。因此，我们引入了多重PS分析，以平衡本研究中手术组和非手术组之间的混杂偏差。此外，考虑到原发肿瘤切除后复发的骨肉瘤患者在治疗策略、生物学行为和生存预后方面与初诊Ⅳ期（初诊为肺转移）的患者有很大不同，我们在此重点
