嘉兴学院肖志音博士和英国莱斯特大学K.Suntharalingam博士课题组首次报道了含非甾体抗炎药二氟尼柳和邻菲罗啉衍生物的镓基配合物及其对骨肉瘤干细胞的活性，并提出了诱导骨肉瘤干细胞死亡的机制。
骨肉瘤是一种常见的骨癌类型，目前治疗通常包括化疗、专科手术、放疗。局部肉瘤患者的5年生存率约为74%，但转移或全身性患者的5年生存率急剧降至27%。如何预防或根治骨肉瘤的转移是临床治疗骨肉瘤患者的关键。骨肉瘤干细胞(OSCs)是骨肉瘤中的一个小亚群，具有分化和自我更新的能力，与转移性骨肉瘤的不良预后存在密切相关。OSCs的分裂速度比一般肿瘤细胞慢，传统的化疗（多柔比星、顺铂和甲氨蝶呤）不但难以根除甚至产生耐药性问题；少部分的OSCs由于分布在非常隐蔽的区域也容易被放疗和转款手术所遗漏。OSCs的存在表明，临床治疗需考虑基于去除OSCs的有效方案；否则，由OSCs介导的肿瘤转移、复发甚至全身性扩散将给治疗带来更大的麻烦。尽管有一些细胞表面标志物、失调的信号通路和肿瘤微环境成分被认为是OSCs治疗的有效靶点，但仍没有临床批准的药物可根除OSCs。
基于以上考虑，本工作构造了含二氟尼柳和邻菲罗啉衍生物的镓（III）基配合物（图1）。一方面，镓（III）易在骨骼中累积；另一方面，镓（III）一般有良好的生物安全性。此外，诱导型环氧化酶COX-2在某些OSCs中过度表达，因此COX-2信号通路可能是OSCs治疗的一个有效靶点。鉴于此，通过二氟尼柳的双氧螯合在镓基配合物引入非甾体抗炎药（NSAIDs）以期抑制COX-2的表达。体外三维细胞微球模型（模拟实体瘤生长环境）实验结果表明（图2），这些镓化合物对骨肉瘤干细胞U2OS-MTX微球的治疗活性良好，但含二氟尼柳的化合物5,6要比不含二氟尼柳的化合物2,3更佳。细胞机制验证实验进一步表明，含二氟尼柳的化合物5,6能通过诱导细胞核DNA损伤、诱发caspase和COX-2依赖的途径导致骨肉瘤干细胞凋亡。本工作不但强化了镓（III）配合物在OSCs治疗的潜力，也为开发基于DNA损伤、COX抑制的靶向OSCs定向治疗的策略奠定了工作基础。
图1、含二氟尼柳镓基配合物的合成路线（a）及化合物4（b）和6（c）的晶体结构。
图2、镓基配合物2,3,5,6治疗U2OS-MTX微球的照片对比（a）及微球活性测试（b）。
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Osteosar
