摘要：为了探索聚乙二醇修饰脂质体阿霉素（PLD）联合顺铂在骨肉瘤化疗中PLD的最大耐受剂量（MTD）。
纳入经病理确诊的转移性或不可切除的骨肉瘤患者14例，接受1个周期的PLD联合顺铂方案化疗。PLD分为3个剂量水平（40、50和60mg/m2，第1天），每个剂量组计划入组3例患者，按3+3方法进行剂量递增；顺铂
（mg/m2，分成4d使用）的剂量保持不变；每21d一个疗程。受试者在化疗结束后48h接受粒细胞刺激因子预防性升白细胞治疗。按照NCICTCAEv4.0统计不良反应。纳入研究的患者中有男性9例，女性5例，中位年龄为20（14～43）岁。在PLD剂量递增至60mg/m2剂量组，入组的2例患者均出现3级口腔黏膜炎合并4级中性粒细胞减少性发热，达到剂量限制性*性，因此下调一个剂量等级。在50mg/m2剂量组，一共入组9例患者，仅1例患者出现剂量限制性*性，表现为4级血小板减少持续大于3d。在入组的所有患者中，观察到的3～4级不良反应为中性粒细胞下降（12例，12/14）、血小板减少（7例，7/14）、贫血（4例，4/14）及口腔黏膜炎（2例，2/14）。所有不良反应经对症、支持治疗后均可缓解，无治疗相关死亡。在PLD联合顺铂治疗晚期骨肉瘤的化疗方案中，PLD的最大耐
受剂量为50mg/m2，主要剂量限制性*性为口腔黏膜炎及中性粒细胞减少性发热，不良反应经对症治疗后可缓解。
关键词：骨肉瘤；聚乙二醇脂质体阿霉素；I期临床试验
骨肉瘤是青少年最常见的骨原发恶性肿瘤，恶性程度高。化疗联合手术的综合治疗模式能使近2/3的患者获得痊愈。阿霉素联合顺铂（AP方案）是骨肉瘤的一线化疗方案之一，能使36%的患者达到组织学良好缓解，显著提高生存率。然而，由于阿霉素的潜在心脏*性，临床上有最大累积剂量限制，使其应用受到限制。聚乙二醇修饰脂质体阿霉素（pegylatedliposomedoxorubicin，PLD）改变了传统蒽环类药物的代谢动力学，使其半衰期延长、生物利用度增加；并且显著改善药物在体内的组织分布，提高肿瘤组织中药物的浓度，降低心肌等正常细胞中阿霉素的浓度。因此，PLD在增强抗肿瘤活性的同时大大降低了对正常组织的*性，包括心脏*性、脱发、骨髓抑制等。近年来PLD在肿瘤中的应用越来越广泛，用PLD替代普通阿霉素治疗乳腺癌、淋巴瘤等可获得与普通阿霉素相似的疗效，且具有更高的安全性。在骨肉瘤中，PLD是否能替代普通阿霉素组成联合化疗方案用于一线化疗，以及其在国内患者中的最佳剂量如何，目前尚缺少研究报道。鉴于上述情况，我们开展了一项针对PLD的Ⅰ期剂量爬坡研究，用PLD代替普通阿霉素联合标准剂量的顺铂治疗晚期骨肉瘤患者，以明确聚乙二醇修饰脂质体阿霉素在该方案中的最大耐受剂量，从而为临床应用提供参考，并为今后的研究奠定基础。
1材料与方法
1.1病例选择
1.1.1入组标准经病理确诊的高级别骨肉瘤患者；不可手术切除的初治患者未接受过全身性药物治疗，或肿瘤复发及转移后未接受过系统性药物治疗；年龄18~65岁；ECOGPS评分0~1分；预计生存期≥6个月；骨髓及肝肾功能在治疗前7d内符合下列标准：①血红蛋白（HB）≥90g/L；②中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×/L；③血小板（PLT）≥80×/L；④总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）；⑤丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶AST≤2.5ULN；⑥血清肌酐（Cr）≤1.5ULN或肌酐清除（CCr）≥60mL/min；受试者心、肺功能正常；无急性感染，无伤口迁延不愈。
1.1.2排除标准既往或同时合并心脏疾病；有严重的慢性皮肤疾病或过敏性疾病病史；HIV或梅*感染；以往曾接受过器官移植；未控制的活动性感染；有大剂量激素使用的禁忌症；有严重的神经或精神病史；妊娠或哺乳期妇女。
本研究通过中山大学肿瘤防治中心临床试验机构和伦理委员会的批准（审批号：B--01），所有入组受试者均自愿签署知情同意书。
1.2治疗方案
按照经典的“3+3”剂量递增设计模式，设3个剂量水平探索PLD的剂量，分别为40、50和60mg/m2。PLD按照药品说明书配置，在化疗的第1天注射。顺铂的给药剂量固定，每个疗程的总剂量为mg/m2，分成4d使用。治疗每21d重复1次。受试者接受1个疗程研究方案化疗后可按病情需要选择其他方案治疗。
剂量限制性*性（dose-limitingtoxicity，DLT）定义为：发热性中性粒细胞缺乏≥3d；4级中性粒细胞下降≥5d；4级血小板下降≥3d；血小板计数1×/L；3/4级非血液学*性（恶心、呕吐、脱发除外）；任何治疗相关*性导致化疗延迟超过2周。按照入组先后顺序，由低至高进行剂量递增，每个剂量等级入组3例患者，观察第1周期的*性。如果3例患者中无1例患者出现剂量限制性*性，则递增至下一个剂量级别。如果3例患者出现1例以上剂量限制性*性，则终止剂量递增。如果3例患者中有1例患者出现剂量限制性*性，则额外入组3例患者至该剂量组，如果6例患者中有2例或2例以上出现剂量限制性*性，则停止剂量爬升。如果第1等级（40mg/m2）就出现剂量限制性*性，则进行降低一个剂量等级（30mg/m2）的研究。确定剂量限制性*性≥1/3的前一个剂量级别为最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）。如果剂量递增至第3等级（60mg/m2）仍未观察到大于1/3的患者出现剂量限制性*性，则将该等级的剂量确定为最终最大耐受剂量。在最大耐受剂量组额外治疗6例患者，充分观察治疗的安全性。研究设计及实施情况如图1所示。
图1聚乙二醇修饰脂质体阿霉素剂量递增试验方案实施示意图及受试者分组情况
受试者在化疗结束后48h开始粒细胞集落刺激因子治疗。具体用法为：重组人粒细胞刺激因子μg/d，每天1次，皮下注射，连用5d。
1.3观察指标及安全性评价
受试者在治疗开始前7d内完成基线筛查，包括全面体格检查、实验室检查（血常规、生化常规、传染病血清学及心肌酶）、心电图及心脏彩超。治疗后每周常规复查一次血常规、肝肾功能、电解质，并进行全面体格检查。出现治疗相关*性时，按病情需要增加相应检查。对所有治疗相关不良事件按照NCICTCAEv4.0标准进行评价。
1.4统计学分析
采用SPSS19.0进行统计分析。本研究为I期剂量递增研究，样本量取决于在哪一个等级确定最大耐受剂量。定量指标计算中位数与最小及最大值。分类指标采用频数构成比。两组间率的比较采用卡方检验，数据采用中位数和四分位数，即：M（P25~P75），表达检验水准为α=0.05（双侧），P
0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1入组患者的一般特征
从年12月至年11月，共入组14例转移性骨肉瘤患者，均为中山大学肿瘤防治中心黑色素瘤与肉瘤内科收治病例。其中男性9例（9/14），女性5例（5/14），中位年龄为20（14～43）岁。ECOG评分为0分者3例（3/14），1分者11例（11/14）。9例（9/14）患者原发灶为下肢长骨，1例（1/14）为上肢长骨，4例（4/14）原发于躯干及头颅扁骨。肺转移11例（11/14），淋巴结转移3例（3/14）。有8例（8/14）患者既往曾接受过辅助化疗，6例（6/14）患者未接受过系统性药物治疗。入组患者的一般情况及剂量分组见表1所示。
2.2I期剂量递增试验结果
前两个剂量等级（PLD40及50mg/m2）的6例患者均未出现剂量限制性*性。在第3个剂量等级（60mg/m2）中，入组2例患者均出3级口腔黏膜炎并发热性粒细胞缺乏，被判定为剂量限制性*性。按照方案，确定50mg/m2为最大耐受剂量，并在这个剂量组扩展6例患者，其中1例患者出现剂量限制性*性，表现为4级血小板减少。因此最终确定PLD联合顺铂治疗晚期骨肉瘤的最大耐受剂量为50mg/m2。
2.3*副反应
入组的所有受试者均出现了治疗相关*性（14/14），有13例患者（13/14）出现了3～4级不良反应，其中男性8例，女性5例。3～4级不良反应的发生率在不同性别患者中无统计学差异（男性对比女性：8/9对比5/5，P=1.00）。常见的3～4级治疗相关不良反应为中性粒细胞减少（12/14）、白细胞减少（10/14）、血小板减少（7/14）、贫血（4/14）及口腔黏膜炎（2/14）。所有不良反应经过抗感染、口腔护理及支持治疗后均可缓解（表2）。
2.4发生剂量限制性*性患者的治疗及转归
本研究中，总有3例患者发生剂量限制性*性，均为女性。在60mg/m2剂量组中入组的2例患者均表现为3级口腔黏膜炎合并中性粒细胞缺乏性发热。其中1例患者术后曾接受过多程辅助化疗后出现肿瘤转移，在接受1周期本研究方案化疗后第10天出现粒细胞缺乏并发热、3级口腔溃疡、4级血小板减少，予头孢哌酮舒巴坦、粒细胞集落刺激因子、白介素-11、口腔护理等积极对症支持治疗2周后恢复。另一例患者为初治转移性骨肉瘤，接受本研究方案化疗1周期，在化疗后第11天出现4级粒细胞减少并发热、3级口腔溃疡并3级血小板减少。予抗感染、粒细胞刺激因子、白介素-11及口腔护理治疗4d后症状完全缓解。在最大耐受剂量组（50mg/m2）额外入组的6例患者中，有1例患者出现剂量限制性*性，表现为4级血小板下降≥3d，予白介素-11治疗4d后恢复。
3讨论
阿霉素、顺铂、大剂量甲氨蝶呤与异环磷酰胺是骨肉瘤化疗的经典药物。由阿霉素、顺铂及大剂量甲氨蝶呤组成的MAP方案是骨肉瘤最常用的一线化疗方案。然而，大剂量MTX在成人中的应用*性难以掌控，有研究显示，在成人骨肉瘤患者术前化疗中，阿霉素联合顺铂的基础上增加大剂量甲氨蝶呤并不能提高疗效，反而增加严重*性的发生风险。阿霉素在骨肉瘤中疗效确切，但由于潜在的心脏*性，使其存在累积剂量限制。当阿霉素累积剂量达到mg/m2后，心力衰竭发生率显著增加，如何降低阿霉素的*性一直是临床研究的重要目标。
与普通阿霉素相比，PLD具有较小的分布容积和较大的血药浓度曲线下的面积，提高药物在肿瘤部位的浓度，增强了其对肿瘤的靶向性。脂质体包裹可减少蒽环类被心肌细胞吸收。因此，用PLD替代阿霉素，可能减少阿霉素对心脏的不良反应，有可能提高其最大使用剂量。在乳腺癌及血液系统肿瘤中发现用PLD替代普通阿霉素疗效确切，且耐受性更好。在一项Ⅱ期随机对照研究中，PLD对比普通阿霉素治疗晚期软组织肉瘤，PLD组（50mg/m2，第1天，每4周重复）与普通阿霉素组（75mg/m2，第1天，每3周重复）有效率相近，但PLD组骨髓抑制、脱发的比例明显降低。李远等通过回顾性分析发现，在骨肉瘤新辅助化疗中，PLD（50mg/m2）替代阿霉素（60~75mg/m2）近期疗效相当，但不良反应降低。但是用PLD替代阿霉素治疗骨肉瘤是否能获得相同的远期生存率，其长期应用在减少不良反应方面是否具有优势，以及联合方案中PLD的最佳推荐剂量如何，还需要进一步的前瞻性临床研究证实。
本研究探索了PLD在骨肉瘤联合方案中的合适剂量，确定PLD的最大耐受剂量为50mg/m2，为下一步临床研究奠定了基础。我们在PLD60mg/m2剂量组观察到了2例剂量限制性*性，均为3级口腔黏膜炎合并粒细胞缺乏性发热。在50mg/m2组共入组9例患者，有1例患者出现剂量限制性*性，表现为4级血小板减少。在入组的14例患者中，最常见的3～4治疗相关副作用为骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞减少（12/14）及血小板减少（7/14）。
在所有患者中，有3例患者（3/14）出现了治疗相关口腔黏膜炎，是最常见的非血液学*性。上述*性与PLD在国内人群血液系统肿瘤及乳腺癌中的报道类似。在本研究中，我们观察到出现剂量限制性*性的3例患者均为女性。既往未见有研究报导不同性别患者对PLD的耐受性存在差异，本研究中也观察到不同性别患者中3～4级治疗相关不良反应的发生率无统计学差异。由于样本量有限，PLD在化疗过程中出现的剂量限制性*性是否存在性别偏向性仍有待进一步探讨。
在既往研究中，PLD另一个常见的非血液系统*性为手足综合征。在乳腺癌患者中，PLD50mg/m2手足综合征的发生率为28%，其中3～4级的发生率为1.7%。在软组织肉瘤的研究中，PLD50mg/m23～4级手足综合征的发生率为20%。本研究中未观察到手足综合征的发生，可能是由于用药疗程及观察时间太短所带来的偏倚。研究报道手足综合征多在用药2～3个周期后出现，而本研究仅观察了受试者接受1个周期PLD治疗后的*性情况，其远期或累积*性有待进一步探索。
综上所述，我们确定PLD在联合顺铂方案中的最大耐受剂量为50mg/m2，单次给药受试者耐受性良好。该方案治疗转移性骨肉瘤的疗效及远期*副作用需在今后开展的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中进一步验证。
中山大学学报(医学科学版)
JournalofSunYat-senUniversity(MedicalSciences)
年04期
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中文核心期刊
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