作者
陈雨洁
今天介绍年1月30日发表在NatureBiotechnology上的评论，作者为RelayTherapeutics公司的Walters和Murcko，该论文评价了当前几种基于AI的药物生成模型存在的问题。同时，该期刊同期发表了InsilicoMedicine的CEOAlexZhavoronkov和多伦多大学AlánAspuru-Guzik对于该评论的回复。
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研究背景
药物发现过程包括药物靶标(drugtarget)及生物标志物(biomarker)的选择与确认、先导化合物的确定、构效关系(SAR)的研究与活性化合物的筛选以及候选药物的确定等步骤。使用传统方法发现新药周期漫长且经济成本高。在过去的几年里，研究者对AI技术在药物发现方面的应用越来越感兴趣，AI技术能有效缩短药物研发时间，降低研发成本。本文作者为RelayTherapeutics公司的Walters和Murcko，他们针对近期AI热点领域--生成模型(generativemodel)在药物发现的应用影响作出评价。
针对各种最近提出的生成模型，需要建立一种基准的评价方法。目前已有两个团队开始这方面努力，但这些方法生成的分子的新颖性以及结果的重要性评估仍是一个很难解决的问题。虽然这些基准为生成模型提供了评价和比较标准，但生成模型的最终价值仍需通过对生成分子的化学合成和生物学实验来证明。
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对已有生成模型的评论
年，苏黎世联邦理工学院的GisbertSchneider团队发表了第一个合成和测试分子生成模型的工作。作者首先在ChEMBL数据库中大于个的生物活性分子上训练生成模型，然后基于一组已知为PPAR或RXR激动剂的25种脂肪酸类似物进行训练对模型进行微调（这25种脂肪酸类似物的结构没有给出），以生成维甲酸X受体(RXRs)或过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARs)的激动剂。基于PPAR和RXR活性的定量构效关系（QSAR）模型，对生成模型产生的分子进行评价。然后作者通过QSAR模型中的排名，人工评估的合成可及性和化学构建块可用性，选择出了5个待合成的分子。作者将五个选择出来的分子合成，发现其中两个是PPAR的激动剂，具有4μM～14μM的半数最大有效浓度（EC50）值，另外两个化合物为双PPAR和RXR抑制剂，EC50值介于60nM和13μM之间。第五种化合物没有活性。
另一个分子生成模型的工作来自InsilicoMedicine的CEOAlexZhavoronkov和多伦多大学的AlánAspuru-Guzik在《NatureBiotechnology》年9月刊上发表的一篇论文。在这篇文章中，作者基于从科学文献和专利中提取的一组DDR1抑制剂训练了一个生成模型。基于AI生成模型的输出，他们合成了六个分子。在这六个分子中，四个具有生物活性，其中最好的“化合物1”具有10nM的生最大抑制浓度（IC50）。在U2OS骨肉瘤细胞系中测试“化合物1”，显示其IC50为10.3nM。在随后的小鼠药代动力学研究中，它也被证明具有合理的生物利用度以及3.5小时的半衰期。这一结果在科学界和大众媒体上得到了相当多的
